抗菌药引起神经性不良反应，如何处理？

抗菌药物引起精神状态改变的机制 

目前，抗菌药物引起精神状态改变的确切机制尚未完全阐明。抗菌药物可以直接或通过其他途径间接影响中枢神经系统（CNS），如氟喹诺酮、头孢菌素和青霉素类等抗菌药物可以通过改变 γ- 氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成直接影响 CNS 功能；复方新诺明可以引起无菌性脑膜炎，通过炎症间接地引起患者精神状态改变。 

此外，抗菌药物还可以通过与合并用药产生相互作用从而影响 CNS 功能。如利奈唑胺与 5- 羟色胺类药物合用可以引起 5- 羟色胺综合征；某些抗菌药物可以通过抑制细胞色素 P 450 酶，加强其他药物对 CNS 的影响。 

易引起精神状态改变的抗菌药物 

常见的易引起精神状态改变的抗菌药物包括氟喹诺酮类、β- 内酰胺类、头孢菌素类、甲硝唑、恶唑烷酮类、唑类抗真菌药物、抗病毒药物等，见表 1。 

氟喹诺酮类   

由于氟喹诺酮类药物具有包括神经毒性在内的潜在不良事件，FDA 于近期发布了安全警示信息：不推荐氟喹诺酮类药物用于一般的感染，除非无其他合适的替代药物。此外，FDA 还建议应用该类药物时需警惕可能出现的精神错乱或幻觉等症状和体征。 

β- 内酰胺类   

β- 内酰胺类药物可引起患者精神状态改变，但不同β- 内酰胺类药物对精神状态的影响存在较大差异，可能与其侧链有关。侧链越多，药物与 GABA 受体结合相应增多，神经毒性通常更大。这也可以解释为什么亚胺培南的神经毒性比美罗培南大，因为前者的侧链更多。 

头孢菌素类   

相较其他头孢菌素类药物，头孢吡肟的神经毒性较为常见。一项回顾性研究发现在入住 ICU 的 100 例静脉输注头孢吡肟的患者中有 15% 出现神经毒性，这些患者大多存在慢性肾脏疾病，且缺乏适当的剂量调整。在临床中，这类药物引起的神经毒性通常较难识别，延误诊断的现象非常普遍。 

甲硝唑   

甲硝唑和戒酒硫合用通常会出现神经症状，这是因为两者共同抑制了乙醛脱氢酶。一项研究中共纳入 58 例应用戒酒硫治疗慢性酒精中毒的男性患者，结果显示在合用甲硝唑的患者中有 20% 出现急性精神错乱。甲硝唑累积剂量越大更容易出现神经毒性，因此建议控制该药使用的时间。 

恶唑烷酮类   

利奈唑胺可以抑制单胺氧化酶 A 和 B，合并使用可以引起 5- 羟色胺升高的药物可能产生 5- 羟色胺综合征，继而出现神经不良反应。5- 羟色胺综合征可表现为震颤、精神状态改变、昏迷或死亡。有 25% 的感染科医生曾发现利奈唑胺与 5- 羟色胺再摄取抑制剂或去甲肾上腺素再摄取抑制剂合用时出现 5- 羟色胺综合征。2011 年，FDA 发布警示提醒人们关注利奈唑胺的 CNS 不良反应，并强调利奈唑胺不应在正在服用 5- 羟色胺类药物的患者中使用。 

唑类抗真菌药物   

在唑类抗真菌药物中，伏立康唑特别容易出现神经毒性。报道显示当伏立康唑血药浓度大于 5.5 μg/mL 时，20%～33% 的患者可以出现神经毒性。新近 IDSA 发布指南建议伏立康唑目标血药浓度应小于 5～6 μg/mL。 

抗病毒药物   

由于存在临床数据缺乏、流感本身具有类似症状等原因，奥司他韦和精神状态改变之间的关系尚存争议。报道显示奥司他韦引起精神状态改变的发生率较低，约为 5%～12%，但是在特定基因型的患者中，其发生率可达 67%。儿童和青少年通常更容易出现神经不良反应。一项来自伦敦的研究发现有 18% 的在校儿童在预防性使用奥司他韦后出现神经不良反应，这些不良反应均为轻至中度，且在停药后缓解。 

防治措施 

谨慎选择抗菌药物，进行个体化给药，开展治疗药物监测，控制抗菌药物使用疗程等措施可以有效减少抗菌药物引起的精神状态改变。仔细观察潜在的症状和体征有助于早期发现，若患者出现疑似抗菌药物引起的精神状态改变，可以采用减少给药剂量，换用其他抗菌药物或停药等措施。多数患者在停药后 48 小时症状可以得到缓解，一些患者还可以临时给予必要的对症支持治疗。 

表 1   抗菌药物与神经系统症状