概述
在欧洲十个城市进行的一项研究显示，在儿童中，14%的哮喘发作和15%的哮喘加重可归因于公路交通相关污染的暴露。城市化是哮喘的一个促进因素，而这种促进作用可能源自室外污染增加。在发展中国家，许多中心城市的人口正快速增长，并伴随着室外空气污染增加，因而，哮喘全球负担可能会随之增加。
鉴于室外空气污染对哮喘负担的影响，更好地了解哮喘个体为什么易感于这种暴露，将能制定出有效的预防策略。汇聚几十年的证据显示，空气污染可导致原有哮喘加重，而新证据表明空气污染也可导致新发哮喘。
然而，并非所有研究都支持空气污染与哮喘间的因果关系，最近的一项横断面研究的萃取分析显示，长期暴露于空气污染对污染水平不同的社区哮喘患病率并没有影响。
虽然室外空气污染几乎都以混合物形式存在，但大多数地方政府对空气质量的监管是基于其各个组成成分。相应的人类和动物试验研究也都将重点放在了个别污染物上，这种方式也常常会掩盖混合污染物整体对健康的影响。
由于交通相关空气污染作为暴露变量越来越受到重视，因此，对污染混合物的个别组分的关注将发生变化。近数十年来的证据显示，室外空气污染能导致哮喘加重或新发哮喘。本文将聚焦近5年发表的相关流行病学和临床研究，重点讨论颗粒物、气体污染物（臭氧、二氧化氮和二氧化硫），以及复杂的交通相关空气污染（TRAP）对哮喘的影响。
从分别机制的角度来看，空气污染物可能引起气道氧化损伤，导致炎症、重塑，以及致敏风险升高。虽然一些空气污染物与新发哮喘相关，但其证据的强度仍然较弱。文章还将讨论空气污染与哮喘相关的临床意义、政策问题和研究空白。
尽管室外空气污染对哮喘的潜在影响是一个重要问题，特别是发展中国家的许多家庭烹饪使用固体燃料，但这不包括在本综述之内。
影响机制
高浓度的空气污染可能会直接刺激气道的神经受体和上皮细胞，引起炎症反应，但在北美或欧洲则很少会发生这种水平的污染。低浓度污染时，常见于高收入国家，可能存在其他不同机制。特定污染物能导致气道炎症（如臭氧、二氧化氮和PM<2·5 μm[PM2.5]）和气道高反应性——哮喘的两个特征。
此外，氧化应激（严重哮喘的特征）与污染物（臭氧、二氧化氮和PM2.5）暴露相关。因此，暴露于这些污染物与哮喘加重必然相关，甚至可能导致新发哮喘。然而，污染物诱发这些效应的机制尚不十分清楚。
英国空气污染物医学效应委员会（COMEAP）给出了空气污染是如何促使哮喘发展和加重的机制框架，确定了四种主要机制：氧化应激与损伤、气道重塑、气道炎症与免疫反应，以及呼吸系统对气源性过敏原的致敏作用增强（见图1）。调节这些机制的基因变异使空气污染诱发哮喘患病或哮喘加重的敏感性增强。
图1：空气污染对哮喘影响的机制框架
由于包括TRAP在内的重点污染物能引起氧化应激，因此，机体应对活性氧簇（暴露污染物后肺内活性氧簇产生增加）的抗氧化防御能力就成了暴露于污染物后是否发生不良影响的重要决定因子。
抗氧化酶基因的特定多态性，如谷胱甘肽S-转移酶基因、GSTM1和GSTP1能改变污染物的哮喘反应风险，并且这些变异（GSTM1 null和GSTP1 Ile105Val）还能与肿瘤坏死因子（TNF）启动子变异（G-308A）相互作用，而G-308A能影响TNT的表达，导致早期炎症反应。
此外，新生大鼠暴露于PM更易于发生氧化应激，至少部分原因是Nrf2（nuclear factor-like 2）相对不足。氧化应激的促炎效应是由氧化还原敏感的MAP激酶和核因子-κB级联（负责细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达）介导，并在污染物暴露后降低气道抗氧化能力，致使表达改变。
通过氧化污染物影响哮喘的严重程度等途径参与免疫反应的控制。TRAP，尤其是环境中的多环芳烃和柴油废气颗粒通过一种表观遗传学机制影响调节性T细胞（Treg）功能。Foxp3蛋白的CpG岛甲基化与长期暴露于多环芳香烃或柴油废气颗粒有关，这些污染物能抑制Treg功能，加重哮喘严重程度（以症状和肺功能评估）。
效应T细胞（促使向Th2应答移位）中干扰素γ甲基化也与暴露于空气污染有关。
动物及体外研究显示，暴露于PM将导致伴有Th2和Th17表型分化的过敏性炎症，而PM中环境持续性自由基和多环芳香烃成分在这种分化中起着特殊作用。此外，暴露于柴油废气颗粒与血清白细胞介素17增加，以及过敏性哮喘患儿症状加重有关。一项过敏性气道炎症小鼠模型的平行研究显示，同时暴露于柴油废气颗粒和尘螨中，将诱发Th2/Th17复杂反应。
在动物和人类中，已经开始研究暴露于污染物对吸入过敏原反应的潜在增强作用，以及臭氧、二氧化氮、二氧化硫和柴油废气微粒对肺功能和炎症反应是否有这样作用的证据。空气污染增强气源性过敏原致敏的作用机制包括：颗粒传输增加了过敏原在气道的沉积；氧化损伤增加了上皮的渗透性；化学修饰蛋白抗原性增加；以及直接辅助效应（包括柴油废气颗粒）。
总之，空气污染可能会引起气道氧化损伤，进而导致炎症和重塑，这在遗传易感个体中能导致哮喘。一种易感因子或许是特应性的，而空气污染能增加哮喘患者对吸入的过敏原反应和致敏风险。
颗粒物（PM）
环境PM是一种无处不在的大气气溶胶，由人为排放和自然产生，与各种健康影响相关。PM分类基于它的空气动力直径——影响吸入后沉淀的位置（见图2）。粗PM是指空气动力直径2.5–10 μm的颗粒物，它主要在气道入口及大气道内沉积。细PM或PM2.5沉积遍及所有呼吸道，尤其是小呼吸道和肺泡。超细PM（<0·1 μm）在肺泡沉积。
PM10包含粗、细、超细颗粒（见图3）。PM组成和粒径分布依来源而变，无论是人为排放还是自然产生，以及是否源自燃烧。过渡金属素、多环芳香烃和环境持久性自由基是PM重要成分，因为它们可能引起氧化应激，以及许多哮喘相关表型改变。此外，PM时常包含多种免疫原性物质，例如真菌孢子、花粉等，这些都与哮喘症状加重独立相关。
图2 ：颗粒物大小
试验显示，暴露于PM可导致氧化应激、气道高反应性和气道重塑，或者单独存在，或者与变应性致敏并发。
在哮喘儿童和成人中开展的前瞻性队列研究显示，短期暴露于PM2.5和粒径2.5-10μm的PM环境与哮喘症状相关。长期暴露于PM与儿童和成人患者哮喘控制不佳及肺功能下降相关。此外，短期或长期暴露于PM2.5 或PM10与卫生保健使用增加相关。
图3： 颗粒物沉积分段
一些证据显示，PM是哮喘发病的原因之一。在一项大型病例对照研究中，出生前暴露于PM10与儿童期哮喘独立相关。虽然，几项研究已经表明哮喘患病率与暴露于室外PM相关，但仍存争议。此外，PM通常与臭氧、氧化氮类和氧化硫类存在密切的复杂联系。
总之，大量证据支持环境PM水平影响哮喘症状的观点，尤其是通过氧化应激和过敏性炎症，而一些证据还支持PM是哮喘患病的原因之一。
气体
鉴于氧化应激在哮喘发病与空气污染物关系中的核心作用，氧化气体仍将是大力研究的领域。
地面臭氧是由阳光与污染物前体之间光化学反应形成，例如氧化氮类和挥发性有机化合物，尤其是在温暖的条件下及夏季高温时。氧化氮类（包括二氧化氮）主要是由臭氧与矿物燃料燃烧排放的一氧化氮反应形成；其结果是，氧化氮类在氧化氮排放地区（如公路）附近形成陡峭的浓度梯度，而这些区域臭氧被相对消耗。
室外二氧化碳来源于燃烧天然气的用具的排放。在发达国家，氧化硫类主要来源于能源生产和工业生产过程。这些气体污染物的环境持久性和氧化能力存在较大差异；臭氧是一种强效氧化剂，二氧化氮则是相对较弱，但讨论更多的则是它是否是哮喘患病的原因，或者仅是TRAP的标记物。因为二氧化硫是一种还原剂，它可能通过一种不同的机制诱发哮喘症状。
个体对相应浓度臭氧和二氧化硫短期对照暴露的反应已被广泛研究。暴露于臭氧导致健康成人和哮喘成人患者气道炎症、气道高反应性和肺功能下降，而暴露于二氧化硫导致支气管收缩更为突出，尤其在哮喘个体（见表1）。个体暴露于高浓度二氧化氮时，似乎有轻微的气道炎症影响，但是在常见的环境浓度下，很少引起肺炎症。
1992年的一项荟萃分析显示，相应浓度的二氧化氮使气道高反应性增强，但2009年的综述显示，这种影响较小。由于结果不一致，临床意义不明确。因此，已将重点转移到二氧化氮的辅助作用上，即其与暴露的污染混合物或过敏原联合作用。
表1 ：哮喘成人患者短期暴露于气体污染物的急性影响
二氧化氮对哮喘影响的试验结果并不一致，然而与此相反，支持哮喘患病及恶化的观察性数据越来越多，观点越来越趋于一致。在过去5年，哮喘儿童及成人研究表明，二氧化氮与哮喘症状间存在联系，支气管扩张剂应答下降，肺功能衰减，哮喘加重。值得注意的是，一些研究发现，暴露于二氧化氮可使哮喘患病及发病增加。
二氧化氮作为哮喘原因之一的生物合理性得到了来自动物和人类的试验数据支持，证据显示肺嗜中性粒细胞炎症和Th2/Th17表型变化增强，尽管并不是所有研究都显示出二氧化氮的这种效应。虽然毒理学数据的证据较弱，但是在宽泛的暴露范围和不同人群中的观察性研究结果均显示，二氧化氮与哮喘发病相关，并可能是哮喘易发的原因之一。
虽然短期暴露于臭氧已被认为是儿童及成人哮喘加重的原因之一，但长期暴露是否能导致新发哮喘尚不明确。成人哮喘发病研究证实，暴露于臭氧与哮喘发病风险增加相关，尽管这种影响局限于男性个体。在儿童中，臭氧与变应性致敏（哮喘已知风险因素），以及喘鸣和哮喘患病相关。
在儿童中的研究显示，哮喘发病与臭氧相关，尽管这种风险可能仅限于严重暴露、爱运动的儿童。综上所述，现有证据表明，臭氧可能是某些儿童亚群新发哮喘的原因之一。
虽然发达国家通过火力发电厂使用洗涤设备和替代煤能源的方式极大地降低了二氧化硫的暴露浓度，但在发展中国家二氧化硫确实是一个问题。来自中国的一项研究指出，二氧化硫与儿童哮喘患病和哮喘加重相关，尤其是那些过敏体质儿童。
TRAP
TRAP是PM的一种复杂混合物，来源于燃烧（包括元素或炭黑）和非燃烧（例如公路灰尘、轮胎磨损和制动器磨损），主要为气体排放物，包括氧化氮类。这些主要排放物还能生成二次污染物，如臭氧、硝酸盐和有机气溶胶。
大量试验及流行病学研究使我们对交通空气污染与哮喘之间联系的病理机制有了深入的了解，这种促进作用部分得益于先进的试验模型，该模型允许改善暴露的空间分辨率，优于空气污染中心位置监测模型的。在远离公路区，TRAP中许多污染物的浓度快速降低。
2010年的一项综述显示，在距离公路300-500米内，TRAP对人类健康影响最为密切。在北美大城市，30-45%的人群生活在主干道的这个范围内，而许多欧洲城市近公路的暴露负担似乎更高。
在动物及体外实验中，柴油废气颗粒（孤立存在）的影响不一致。然而，在各种过敏原致敏同时或之后暴露于这些污染物，将导致氧化应激，气道高反应性，嗜中性与嗜酸性粒细胞的气道炎症增强，以及Th2/Th17表型改变。
出生前暴露于柴油废气颗粒的小鼠，出生后在过敏原致敏后更易发展成过敏性哮喘，以及参与氧化应激反应及多环芳香烃代谢的基因表达增强。人类暴露对照试验显示，柴油废气颗粒使哮喘患者的非特异性气道高反应性增强，而不是气道炎症。相比之下，健康个体发生气道炎症，而无气道高反应性。
流行病学研究（基于多种暴露距离）认为，TRAP使儿童及成人的呼吸症状、肺功能改变和卫生保健应用增加。值得注意的是，纳入了5大洲50万儿童及青少年的III期临床ISAAC研究显示，哮喘症状（既往哮喘、现有喘鸣和严重哮喘症状）与货车交通暴露（自我报告）之间存在剂量-反应关系。
短期暴露于PM2.5、氧化氮类和一氧化碳的影响因暴露于更高值而增加，显示了区域性空气污染和长期TRAP暴露的强度。在美国加州南部两个社区开展的一项研究显示，降低交通相关二氧化氮和臭氧的环境水平，将使哮喘患者支气管炎下降36-70%。总而言之，这些数据表明，暴露于TRAR，特别是城市地区，对哮喘患者发病有极大的影响。
支持暴露于TRAP导致新发哮喘的证据越来越多。最近在无哮喘儿童中开展的一些前瞻性研究发现，儿童哮喘患病率增长与TRAP暴露升高有关。在欧洲正进行的ENRIECO项目是多出生队列联合研究，未来它可能会给我们带来更多有关早期暴露与哮喘发病率联系的信息。成人新发哮喘风险增加与TRAP相关。
在欧洲10个城市开展的两项研究显示，至少部分归因于近公路TRAP暴露的哮喘患病为14%，而洛杉矶归因于近交通的哮喘患病为8%。鉴于TRAP在哮喘加重以及可能导致新发哮喘中作用的证据越来越多，建议将更多的关注放在评估旨在降低这些暴露影响的策略上。
风险调节因素
哮喘幼儿一直被认为是极易受空气污染不良影响的一组人群，因为他们的肺脏正在发育中，新陈代谢并不成熟，依体重计算的通气率高，而户外运动时间长。即使是在出生前的暴露也可能会影响出生后哮喘患病及哮喘加重的风险。低出生体重（可能与幼儿期气道狭窄相关）是哮喘症状与空气污染相关的一种风险因素。
哮喘加重在男孩中比女孩中更普遍，更严重，这种差异部分归因于生命早期气道的相对狭窄。空气污染对哮喘的影响在男孩与女孩之间的差异并没有统一，尽管一些研究报告称这种影响是存在性别差异的。
虽然在成人中，女性活动性哮喘比男性更普遍，但同样空气污染与哮喘加重风险相关的性别差异也没有统一。哮喘老年患者暴露于空气污染的不良影响的风险可能增加，但少有文献报道。
哮喘与空气污染有关的种族敏感性差异证据有限，几个美国城市和波多黎各的非裔和拉丁裔儿童哮喘发病率与暴露于空气污染相关。
种族影响可能与低社会经济地位的影响难以区分。与高社会经济地位家庭的哮喘患儿相比，低社会经济地位家庭的哮喘患儿的室外空气污染暴露似乎更大，对污染物的影响更敏感。造成这种敏感性的因素可能包括：街区特点（例如犯罪率高，绿化少，或者食物贫乏）、压力和饮食。
饮食因素可能在污染物影响的敏感性中扮演着一个角色，且不依赖于社会经济地位。来自富含水果蔬菜饮食及抗氧化维生素补充剂的保护作用的证据足以证实，气道氧化应激的重要地位，室外空气污染通过氧化应激对哮喘患者产生不良影响。肥胖也可能增加对空气污染不良影响敏感性。
因为二手烟是一种混合物，包括气体和可吸入PM，它对哮喘不良影响众所周知，因此它有望成为空气污染影响的一种调节因素。现有证据也支持这一观点。明确的是基因（GSTM1、GSTP1和TNF）的多态性（与空气污染所致的哮喘结果不良的敏感性相关，以及二手烟暴露风险增加）也与暴露于二手烟的风险增加有关。
临床意义
降低空气污染相关的哮喘加重的策略之一是，当臭氧或PM2.5的预测值处于高位时，地方政府应每天发布烟雾警报。
而在这样天气里，哮喘患者及其他心肺疾病患者应尽量呆在室内。临床医生应鼓励哮喘患者（并建议哮喘患儿）在空气污染水平高的天气避免不必要的户外活动，特别是进行剧烈运动。哮喘患者的管理计划应加入避免在空气质量不佳天气进行户外活动。
这种规避策略是有效的，所以当局应该对空气质量监测广泛宣传，并每日发布。尽管烟雾警报的有效性数据很少，但一些证据建议美国加州南部的人们（尤其是那些敏感人群）应该在烟雾警报天气避免户外活动。
哮喘患者应该生活在远离主干道至少300米的地区，尤其是那些重型卡车的交通线路。TRAP能加重哮喘，但是距离公路300米外，机动车排放物，如超细PM和炭黑颗粒的浓度大幅下降。值得注意的是，上下班期间车窗打开的车内暴露浓度也非常高。
治疗空气污染相关的哮喘加重与常规临床实践无异。除了避免暴露于高度污染天外，维持糖皮质激素吸入治疗能预防病情加重，而一些研究表明，这种方式能降低污染物暴露引起的不良影响。
严重哮喘患者暴露于空气污染物可能最易出现呼吸道症状，即使已采用类固醇治疗。因为空气污染物与过敏原或二手烟有潜在的相互作用，因此，明智的选择是规避这些暴露，尤其是高度污染天，这也可能与季节性的气源性过敏原暴露并存。
政策问题
在发达国家，机动车排放和发电是一次污染物（如氧化氮类、细PM和超细PM）和二次污染物（如臭氧、硝酸盐、硫酸盐和有机气溶胶）的主要来源。
尽管污染控制改善已经减少了污染物排放，但空气质量低于美国、加拿大和欧盟现有标准水平时，个体出现健康不良影响的证据越来越多，提示要达到良好的空气质量，需要机动车和发电厂更环保（不依赖于矿物燃料）。
在许多地区，气候变化使臭氧浓度增加，原因是阳光和环境温度增加。由于气候变化及全球石油储量枯竭，因而需要降低对矿物燃料的依赖，制定政策鼓励可替代动力的机动车和可再生能源的开发是明智的。
就降低空气污染的一次污染物和二次污染物而言，努力减少温室气体排放将带来巨大的共同效益。因此，政府应努力协调以减缓气候变化，清洁空气，就像美国加州正试图做的那样。
各国政府可制定优先缓解措施以增加来自清洁空气的健康获益，例如，将重点放在有毒PM（如煤和柴油燃烧）排放最多的碳源上。淘汰煤燃烧，而不是规定发电厂烟囱安装静电除尘器或洗涤器，这样才能最大限度地降低二氧化碳和PM2.5的排放。增加非矿物燃料生产的电力是降低燃煤依赖的关键。
发展中国家空气污染控制通常因经济增速的努力，可替代能源与控制措施的成本，以及家庭固体燃料燃烧不充分而变得复杂。伴随着经济和人口的快速增长，一些国家的城市，例如中国和印度的一些城市空气质量是全球最差的。两个国家都燃烧了大量煤炭，路面上机动车数量增长迅速。
因此，中国对可再生能源生产加大投入的承诺是令人鼓舞的，正如印度认识到，家庭烹饪中生物燃料的使用需要减少一样。然而，现有努力并不足以解决气候变化和公共健康的重要原因，即发电和运输（图4）中矿物燃料燃烧快速增加。
一种观点认为，在发达国家的不发达的农村地区，可以通过去集中化或分布式发电（电力生产点在使用地或附近）供应降低煤炭和煤电的依赖。
图4：至2030年美国、英国和中国排放的主要空气污染
（A）氧化氮类 （B） 颗粒物粒径<2.5 μm. （C） 二氧化硫
在发展中国家的大城市及发达国家明智的发展策略中，减少车辆行驶也是必需的。政府投资高效的公共交通系统，支持沿运输系统通道建立高密度、高效能住宅区，将获得长期的经济和公共健康效益。城市集中化矛盾是个大问题。在社区层面上，公共交通的改善通常不足以抵消人口密度增加带来的交通拥堵的影响。
这个问题留给政策制定者一种糟糕的选择：增强并接受区域影响，或者允许城市扩张并接受更大范围的影响。为了解决这一矛盾，一些城市正在加强建设停车限制、封闭交通、拥堵收费和无车区。
研究空白
虽然，过去5年做了大量关于空气污染与哮喘的研究，但是我们的认识仍存在较大盲区。也许最大的临床空白就在我们对‘暴露于空气污染物诱发哮喘的机制，尤其是在非过敏性儿童及成人中’的认识上。基因与环境的相互作用是未来研究的一个明显的焦点。空气污染与心理压力之间相互影响的生物学基础是另一个特别重要的领域，而我们对其了解很少。
鉴于空气污染作为疾病加重的触发器之一如此重要，必须改善对疾病加重是如何发生的机制认识，以便制定策略进行预防。虽然，暴露于PM2.5和TRAP与哮喘加重风险增大相关，但是微粒混合物中那种成分影响最大尚不清楚（例如细颗粒与超细颗粒）。
二氧化氮是环境中相对较弱的一种氧化剂，流行病学研究再三表明，二氧化氮是对哮喘影响最密切的污染物，但是机制并不明确。二氧化氮仅是暴露于TRAP的一种好的标记物吗，还是它参与了诱发哮喘的加重生物途径？
多环芳香烃是另一类需要了解更多信息的污染物。最近一些研究认为，这些化合物对儿童过敏和哮喘有影响，它们在表观遗传途径中发挥作用，这让这些广泛存在的燃烧产物成为未来研究的主要目标。
除了空气污染的特定化学特征外，另一个关键问题是，短期峰值暴露（例如1小时）与更长时间期的时间加权平均值（例如1-2天）是否与哮喘结果不良风险增加有关。一些证据指出，峰值暴露比长期暴露更重要，不过，解决这个问题需要更多的数据。
此外，暴露于空气污染物与临床影响之间存在怎样的时间延迟？许多研究显示，高浓度污染物暴露后的第二天有很强的影响，而不是暴露的当天。最后，虽然污染物暴露科学近几年取得了长足进步，但是个体层面的暴露评估目前还主要是基于距空气质量监测站的距离，或者模型的预测。
空气污染研究中最具挑战性的任务之一就是如何解决人类暴露的污染物几乎都是混合物这个事实。流行病学和毒理学研究是解决这个难题的有效策略。
污染物暴露与其他环境压力（例如压力、不良饮食或烟草烟雾）相协同的累积影响是另一个具有挑战性的想法——需要哪些创新策略。室内微环境（家庭、学校、工作场所、交通工具）污染物暴露的相对风险也应充分研究，但评估这些场所的暴露风险的新技术尚处于发展中。
暴露于空气污染物的不良影响在生命进程中可能有所不同，因此，未来的研究应针对不同发展阶段的不同作用进行研究。即使出生前暴露于污染物也可能会影响未来的疾病风险，包括哮喘。
气候变化将导致环境中污染物、臭氧（直接产生）、二氧化氮和PM2.5（空调需求带动电力增长）的浓度升高。暴露于气源性过敏原的预期也将增加，因为植物生长期延长，致使花粉产生增加。因此，我们需要对污染物暴露-过敏的相关作用提高认识，以应对来自气候变化所致的哮喘加重风险升高的预期。
结论
在过去的5年里，发布了大量有关空气污染对哮喘影响的研究。现有证据显示，短期暴露于臭氧、二氧化氮、二氧化硫、PM2.5和TRAP中使哮喘加重的风险升高。越来越多的证据显示，在儿童及成人中，长期暴露于空气污染中，尤其是TRAP、二氧化氮，能导致新发哮喘。
有关空气污染诱发疾病加重及哮喘发作的更多机制需进一步研究，但氧化应激和免疫失调可能参与其中。幼儿哮喘，尤其是生活在经济条件较差地区的那些患儿，暴露于空气污染中的不良反应风险升高。要揭开空气污染混合物中哪些成分有助于哮喘加重和发作也是一个极大的挑战。
改善空气质量以预防病情加重和新发哮喘需要发达国家及发展中国家的政府发力，改变经济模式以远离燃烧矿物燃料的运力和能源生产，而这也是减缓气候变化所必需。
