格隆溴铵（Glycopyrronium bromide）是一种新型长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA），每日一次用药。由于该药具有支气管扩张作用，已被批准用于成年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持性对症治疗。
为了总结并比较该药在COPD治疗中的效果、安全性、耐受性及优势等问题，来自意大利米兰市ICP医院肺康复科的Incorvaia医生等进行了一项综述性研究，文章在线发表于近期的Expert Rev Respir Med杂志上。
支气管扩张剂在COPD治疗中的作用
COPD是一种常见的可预防和治疗的呼吸道炎症性疾病，其特点是患者存在持续性的呼吸气流受限。这种气流受限通常是渐进式的，而且发生原因多与每个患者不同程度的小气道疾病（阻塞性细支气管炎）和肺实质的气肿性破坏相关。
COPD管理的主要目标是减轻患者的症状，防止其反复出现急性加重发作，进而改善患者的功能状态和生活质量。支气管扩张剂是COPD治疗中的基石，其作用包括扩张气道、增加气流速度、降低呼吸阻力、减轻肺气肿进展等。
在COPD的治疗方面，现已开发出的支气管扩张剂主要有两大类，即β2受体激动剂（BA）和毒蕈碱受体拮抗剂（MA）。短效支气管扩张剂（沙丁胺醇、异丙托溴铵、异丙喘宁）是在必要时，迅速改善患者呼吸道症状的最有效药物。在过去的二十年里，这些药物一直是COPD初始治疗时的中坚力量。
后来人们又开发出了长效支气管扩张剂。其中，每日吸入两次的长效BA（LABA）福莫特罗和沙美特罗，于2015年前上市；而每日使用一次的长效MA（LAMA）噻托溴铵，也于2010年前开始用于临床。目前，噻托溴铵已逐渐成为COPD患者维持性单药支气管扩张治疗时最常用的药物。
LABA和LAMA作为单药疗法或联合疗法，可用于各种严重程度（轻、中、重度）的稳定期COPD患者的维持性对症治疗。其中，COPD全球倡议（GOLD）分类为A组的患者，可将这两大类药物作为其备选方案；而B-D组的患者，则可将这两大类药物作为首选。
通过减少肺过度充气，长效支气管扩张剂可使COPD患者的肺功能、呼吸困难症状、生活质量、COPD急性加重发作率、以及运动能力等指标，取得长期的改善。
即使是那些肺功能指标对这两类药物缺乏治疗反应的患者，也可以继续选用这些药物。而且，对于此类患者而言，长效支气管扩张剂通常能比短效制剂带来更多的收益。
相关药理
β2受体激动剂可激活支气管平滑肌细胞表面的特异性肾上腺能β2受体，增加细胞内的环磷酸腺苷水平，并使平滑肌松弛。因此，吸入LABA目前被广泛用于那些对短效支气管扩张剂反应不佳的COPD患者的对症治疗，副作用主要包括心动过速，震颤，以及心律失常（虽然很少见）等。
毒蕈碱受体拮抗剂可与乙酰胆碱竞争毒蕈碱受体，从而抑制胆碱递质所介导的支气管紧张性。此外，其还能阻断迷走神经所介导的支气管收缩反射，并进而使支气管舒张。由于此类药物的全身吸收性差，所以其应用相对安全。已报道的不良反应主要包括口干、眼睛干涩、口内金属味，以及前列腺症状等。
目前，临床可用的长效支气管扩张剂有很多。其中，茚达特罗（Indacaterol）、阿地溴铵（aclidinium）和格隆溴胺等，已于最近上市；而darotropium、olodaterol、维兰特罗（vilanterol），以及umeclidinium等每日应用一次的LABA和LAMA，目前仍在研发之中。
格隆溴铵（NVA237，Seebri®，Breezhaler®胶囊）是一种每日吸入一次的LAMA，主要被当作维持性支气管扩张剂，而用于成人COPD患者的对症治疗。来自诺华III期GLOW试验的数据，证实了格隆溴铵44微克，每日一次吸入治疗，对于1996例COPD患者的安全性和疗效。
参与该实验的受试者来自世界各地，但主要为来自欧洲国家的患者。也正是基于这些数据，欧盟委员会于2012年9月批准了该药的销售与临床应用。
每粒Seebri®或Breezhaler®胶囊含有63微克格隆溴铵，但其能发挥作用的药物剂量只有55微克（相当于44微克格隆铵）。而当相关胶囊标称格隆铵含量为50微克剂量时，其相应能发挥作用的药物剂量也为44微克。
格隆溴铵单药治疗：GLOW1-5研究
1、GLOW1和GLOW2研究
格隆溴铵的III期数据主要来自GLOW1（n=822，为期26周）和GLOW2（n=1066，为期52周）这两个随机的安慰剂对照研究。这2项研究主要评估了吸入格隆溴铵对于40岁以上成年中、重度稳定期COPD患者的疗效。2项研究的受试者，均有至少10包年的吸烟史。其应用支气管扩张剂后的FEV1均介于30%-79%预测值之间，且FEV1/用力肺活量（FVC）小于0.7。
在整个研究期间，受试者需停用长效支气管扩张剂，但可继续吸入糖皮质激素和短效β2受体激动剂。研究的主要的终点指标是患者开始治疗12周后的谷值FEV1（在每日剂量应用之前测量的FEV1，也就是前次用药23小时时的测量结果）。
关键的次要终点指标包括研究开始26周时，采用过渡期呼吸困难指数（TDI）评估的呼吸困难程度；以及在研究开始26周（GLOW1）和52周（GLOW2）时，采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估的受试者的健康状况。2项研究分别将TDI和SGRQ得分1分和4分的差异，视为最小有临床意义的差异。
GLOW1和GLOW2研究的结果均显示，与安慰剂相比较，格隆溴铵可以在24小时的时间内，持续而有效地改善受试者的各项肺功能指标。
在GLOW1研究中，格隆溴铵与安慰剂相比较谷值FEV1差值为108单位、TDI差值为1.04单位、SGRQ差值为-2.81单位、急性加重发作率为0.43 vs 0.59，SABA使用量减少了0.46喷/日。
而GLOW2研究显示的上述指标与GLOW1基本相似，其谷值FEV1差值为97单位、TDI差值为0.84单位、SGRQ差值为-3.32单位、急性加重发作率为0.54 vs 0.80，SABA使用量减少了0.37喷/日。
此外，GLOW2研究还发现，格隆溴铵与开放标签（OL）的噻托溴铵治疗想比较，受试者的上述各项指标均无统计学意义的显著性差异。而且针对GLOW1和GLOW2期间记录数据的汇总分析显示，与安慰剂治疗相比较，格隆溴铵可明显减少受试者需要住院的急性加重发作的发生率（1.7% vs 4.4%）。
2、GLOW3研究
GLOW3试验评估了吸入格隆溴铵对于COPD患者运动耐量的影响，提示其对患者运动耐力的改善程度优于安慰剂。在该研究中，108例平均年龄为60.5岁的受试者（其应用支气管扩张剂后的平均FEV1为57.1%预测值），随机接受了交叉设计的NVA237（44微克，每日一次吸入）或安慰剂治疗。研究治疗时间为3周，洗脱期为14天。
相关监测指标包括治疗第1天和第21天时患者运动期间的运动耐力、吸气量、使用肺活量计测定的吸气量和呼气量、体积描记仪测定的肺体积、患者在运动期间的腿部不适和呼吸困难程度（使用Borg量表评估）以及TDI等。主要研究终点是治疗21天时，受试者的次最大恒定负荷踏车试验时的续航时间。共有95例患者完成了研究。
结果显示，与安慰剂治疗相比较，格隆溴铵治疗可使患者的主要终点事件出现21%的增加。受试者运动耐力的改善，随着治疗时间的增加而增加，提示其作用机制除了改善肺功能外，可能还涉及提高患者的运动耐量等方面。
格隆溴铵治疗还可使患者在等时运动时的吸气量显著增加（提示肺过度充气的减少），并伴有谷值FEV1的总体改善。而且这些指标的改善还与患者残气量及功能残气量的反向降低相关。此外，与安慰剂相比较，格隆溴铵也能减少受试者在等时运动期间的腿部不适，及其Borg量表评分和TDI评分。
3、GLOW4研究
GLOW4是针对日本中、重度COPD患者所开展的一项为期52周的多中心、随机、OL、平行组别研究，旨在比较格隆溴铵50微克，每日一次治疗，与安慰剂治疗之间的差异。该研究的第二个目标是，比较格隆溴铵与OL的噻托溴铵18微克，每日一次治疗，对于受试者的疗效。
在该研究中，163例患者（平均年龄68.7年，97.5%为男性）被随机分为2组，并分别接受格隆溴铵（n=123），或噻托溴铵（n=40）治疗。其中，84%的患者完成了研究。
该研究结果显示，在治疗的第12周时，2组患者用药前的FEV1（pre-dose FEV1）较其基线值，均出现了有临床意义的显著增加（其增加值分别为101毫升和173毫升）；而且，2组患者在治疗第12周时的COPD急性加重发作无事件率，分别为78.9%和76.6%。
4、GLOW5研究
GLOW5 是一项为期12周的双盲、双模拟、平行组别研究，也是有关格隆溴铵的一项IIIB阶段试验。该研究共纳入了657例GOLD分级（2010版指南）为II 级或III级的中、重度稳定期COPD患者，其中630例（96%）完成了研究。
入选患者年龄均≥40岁，并包括了男性和女性，以及目前或既往吸烟者；所有受试者在筛查期的支气管扩张剂后FEV1（吸入84微克异丙托溴铵45分钟后测定的FEV1），均≥30%且＜80%预测值，而且其支气管扩张剂后的FEV1／FVC均＜0.70。
该研究的主要目标是为了证明为期12周的格隆溴铵（50微克，每日一次）治疗，与噻托溴铵（18微克，每日一次）治疗相比较的非劣效性。研究采用的主要评估指标为受试者治疗12周后的谷值FEV1，并将-50毫升作为判断其非劣效性的界限。
该研究的次要疗效目标是要在那些达到了非劣效性标准的事件中，展示格隆溴铵与噻托溴铵相比较的优效性。其他的次要症状终点包括TDI，SGRQ，日常救援性药物的使用，COPD急性加重发作和COPD症状等。
由于对噻托溴铵进行盲法研究存在一定的技术困难，所以，先前的GLOW研究都采用了OL设计。但在盲法和非盲法研究中，噻托溴铵对于受试者主观疗效指标（如SGRQ和TDI）的影响，可能会因为以下原因而出现偏倚。
例如，OL设计可使患者意识到其正在接受活性药物治疗，进而有可能改变患者对其症状和健康预后指标的报告结果。另外，研究人员可能会改变其对不良事件的响应决策；而研究参与者和伴随药物的使用，也有可能使研究结果产生额外的偏倚。
因此，GLOW5是第一个采用盲法比较每日一次吸入格隆溴铵（50微克），与噻托溴铵（18微克）治疗效果的研究。该研究结果显示，经过12周的研究治疗后，最有利于格隆溴铵治疗、且有显著性差异的终点事件是其较噻托溴铵治疗更低的COPD总症状评分。
此外，在用药的第一天，格隆溴铵组患者显示出更快的支气管扩张作用。同时，与噻托溴铵治疗相比较，受试者在用药后0-4小时的各个时间点，均有明显更高的FEV1。2组患者的不良事件的发生率相似，分别为40.4%和40.6%。
格隆溴铵和茚达特罗合用：GLOW6研究
GLOW6研究是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组别研究，旨在评估每日一次的格隆溴铵和长效β2受体激动剂茚达特罗联合治疗（由分开的吸入器给药），与茚达特罗单用时，对于中、重度稳定期COPD患者的疗效及安全性。
该研究的入选患者包括了男性和女性，其年龄均≥40岁，且有至少10包年的目前或既往吸烟史；所有受试者在筛查期的支气管扩张剂后FEV1（指序贯吸入84微克异丙托溴铵和400微克沙丁胺醇1小时后测定的FEV1），均≥30%且＜80%预测值，而且其支气管扩张剂后的FEV1／FVC均＜0.70。
对于那些经单药支气管扩张剂治疗，但症状控制不佳的COPD患者而言，GOLD指南建议联用不同药理类型的第二种支气管扩张剂对其治疗。支持这一推荐建议的证据表明，与单药治疗相比较，两个不同药理类型的吸入性支气管扩张剂联用，可改善相关患者的症状、肺功能、及其健康状况，而其发生副作用的风险并无显著增加。
最近的INTRUST-1和INTRUST-2试验也表明，与噻托溴铵单药治疗相比较，一种LABA（茚达特罗）和一种LAMA（噻托溴铵）联用，可明显增加COPD患者的支气管扩张，并降低其肺充气程度。
此外，QVA149是一种每日应用一次的固定剂量组合药物，其每个单一的吸入胶囊内含有50微克的格隆溴铵和150微克的茚达特罗。最近的SHINE研究报告，QVA149治疗的效果显著优于其每种组分单药治疗时的疗效。
在GLOW6研究中，449例受试者被随机分为2组，并分别接受为期12周的格隆溴铵50微克+茚达特罗150微克（n=226），或茚达特罗150微克+安慰剂（n=223）治疗。研究结果显示，与单药治疗相比较，双联治疗可显著改善受试者的谷值FEV1（治疗差异分别为74毫升和64毫升）；并能显著改善其用药后的峰值FEV1、用药后30分钟-4小时的FEV1曲线下面积，以及用药第1天和第12周时与单用LABA相比较的谷值FVC等指标。
此外，与单药治疗相比较，该双联治疗还可显著改善受试者的TDI评分及其COPD症状、能够从事日常生活活动的百分比天数；白天呼吸评分与基线时的差异等指标。而两组患者的不良事件发生率则是相似的。
总之，GLOW6达到了其主要的研究终点，证实了与茚达特罗单药治疗相比较，一种LABA（茚达特罗）和一种LAMA（噻托溴铵）联用，治疗中、重度COPD患者的优效性。也表明了联合应用每日用药1次的两种不同类型支气管扩张剂，可使患者的FEV1及其COPD症状，出现有统计学意义显著性差异的改善。
固定剂量制剂联合疗法：茚达特罗与格隆溴铵临床研究（IGNITE）
虽然单用一种LAMA或LABA进行治疗，似乎较为安全，但在事实上，这2类药物的联用，可以使患者在相同或更少副作用的情况下，取得更大程度的支气管扩张。
在目前的临床实践中，固定剂量组合的双支气管扩张剂已经开始得到应用，特别是在那些使用单一支气管扩张剂治疗，而症状控制不佳的中、重疾病患者中，更是如此。最近的临床数据表明，在体外试验中，茚达特罗可协同性地增强格隆溴铵对于乙酰甲胆碱诱导的气道平滑肌收缩的抑制作用。
多种每天应用一次的固定剂量LABA/LAMA组合制剂正在研发之中。其中包括维兰特罗-umeclidinium，和奥达特罗（olodaterol）-噻托溴铵等。而本类药物中的茚达特罗-格隆溴铵（QVA149），目前已实际上市销售，其商品名就是Ultibro®和Breezhaler®。2013年9月19日，欧盟委员会已准许Ultibro Breezhale在其所有成员国内销售。
QVA149是由马来酸茚达特罗和格隆溴铵组成的一种吸入性、每日一次的固定剂量组合药物。目前的III 期IGNITE临床试验项目，正在调查QVA149作为COPD维持对症治疗时的临床效果。
作为COPD治疗方面目前最大的国际临床试验项目之一，IGNITE试验总共包含了以下11个相关研究：ARISE、BEACON、BLAZE、BRIGHT、ENLIGHTEN、FLAME, GLISTEN、ILLUMINATE、LANTERN、SHINE，以及SPARK等。其受试者涉及了52个国家的上万名患者。
该项目的前八个研究，包括：BEACON、BLAZE、BRIGHT、ENLIGHTEN、ILLUMINATE、LANTERN、SHINE，以及SPARK等，现在已经完成，而其他的研究仍在进行之中。这些研究的目的是要调查QVA149治疗，对于相关受试者的有效性、安全性和耐受性，及其对患者肺功能、运动耐力、急性加重发作、呼吸困难和生活质量方面指标的影响。
来自III 期IGNITE试验的现有数据表明：与OL的噻托溴铵（18微克）、沙美特罗/氟替卡松（50微克/ 500微克）、马来酸茚达特罗（150微克）、格隆溴铵（50微克），以及安慰剂等对照治疗相比较，QVA149治疗可显著改善受试者的支气管扩张程度。QVA149可在5分钟内快速起效，而且其作用时间可持续24小时以上。
III 期IGNITE试验结果显示，与安慰剂治疗相比较，QVA149治疗可显著改善中、重度COPD患者的呼吸困难程度、运动耐量、救援药物的使用，及其与健康相关的生活质量方面的指标，因而，其具有明显的症状控制方面的效益。
格隆溴铵的安全性和耐受性
很多临床开发项目已经评价了格隆溴铵作为单药或固定剂量联合治疗时的的安全性和耐受性。在单药治疗方面，正如该药II期临床研究时所显示的那样，中、重度COPD患者对于格隆溴铵（50微克，每日早上一次给药）治疗，具有很好的耐受性。
而III期的GLOW1-3研究也显示，格隆溴铵治疗具有令人满意的安全性。针对GLOW1和GLOW2的汇总数据表明，格隆溴铵具有良好的耐受性。
格隆溴铵与安慰剂和噻托溴铵相比较，其心血管和抗毒蕈碱方面的副作用，如口干、胃肠道症状、尿潴留、以及尿路感染等的发生率均较低。三组患者总的不良事件发生率依次为67%，71%和74%；而其严重不良事件发生率依次为11%，13%和15%，也以格隆溴铵组稍低。此外，三组患者因不良事件而中断治疗的比例依次为10%，8%和8%。
在所有组别中，出现经Fridericia校正的新发、或临床恶化的QT间期延长的患者数量很少。各治疗组报告的死亡率基本相似，且均较低；而且，没有发现这些事件与其使用的研究药物相关。
与噻托溴铵、格隆溴铵，和茚达特罗相比较，QVA149作为一个固定剂量的LAMA/LABA组合药物，同样具有良好的耐受性，且没有观察到其存在潜在的安全性问题。
最近的一项研究，对于涉及11404例患者的14个随机临床试验的相关安全性数据进行了汇总分析。结果表明，与安慰剂、噻托溴铵、格隆溴铵和茚达特罗作为单组份制剂联合应用等治疗相比较，QVA149治疗不增加患者的全因死亡率。同样，其也不增加患者的严重心、脑血管事件、重要的不良心血管事件、房扑/房颤事件、需要住院治疗的COPD急性加重，以及肺炎等的发生风险。
总之，这些结果为稳定期中、重度COPD患者，使用双联支气管扩张治疗的安全性和耐受性提供了进一步的证据。
专家点评
包括LABA和LAMA在内的长效支气管扩张剂，是COPD药物治疗中的砥柱，其适用于GOLD分期任何级别病情的患者；而吸入糖皮质激素只适用那些病情严重，或存在频繁急性加重发作的患者。
最近，LABA和LAMA这两大类支气管扩张剂都有一些新品种上市，其中包括LABA类的茚达特罗和维兰特罗（尽管后者迄今仅被批准用于和糠酸氟替卡松的组合治疗）；以及LAMA类的格隆溴铵和umeclidinium等。而这样的药物不仅能为医生提供更多的治疗选项，其更有可能大幅提高人们对于COPD的治疗效果。
噻托溴铵是用于COPD治疗的第一个LAMA制剂，而且重要的UPLIFT研究已经表明，其具有使患者年度FEV1下降量减少近一半的能力。而对于那些接受肺康复治疗的COPD患者而言，其治疗效果会更好，并常常能取得明显停止患者FEV1下降的效果。
作为一种用于中、重度COPD患者治疗的新型LAMA，格隆溴铵与安慰剂治疗相比较，其对患者的以下指标均有明显的改善作用，这些指标包括患者以谷值FEV1评估的肺功能、呼吸困难评分、健康状况、急性加重发作频率，及其运动耐受时间等。
正如欧洲医学理事会所认为的那样，GLOW1和GLOW2研究的主要不足包括：其没有使用最有力的临床标准来排除那些哮喘患者；病人分组时的隐蔽方法过于明显；而且大多数受试者均为中度COPD患者的事实，也妨碍了相关数据对于轻度或严重COPD的适用性。
也有研究评估了格隆溴铵与噻托溴铵在其疗效和安全性方面的差异，结果显示这2种药物具有相当大的同质性。但这类比较研究的主要缺陷是不能对噻托溴铵治疗进行盲法研究。
格隆溴铵与噻托溴铵之间一个明显的差别是前者的起效时间较后者快大约3-5倍。这会使患者更早地感受到格隆溴铵的效果，从而增加其治疗依从性。而事实上，依从性在任何药物治疗方法中，都是一个需要认真考虑的重要问题。
例如，一项涉及23707例COPD患者吸入噻托溴铵（单用或联合使用丙酸氟替卡松/沙美特罗）治疗的的研究显示，患者治疗依从性的下降，与其急性加重发作风险的增加，及其更高的就医率相关。而患者对于格隆溴铵快速起效的感知，是否真的与其治疗依从性的改善相关，仍有待这方面的具体研究来加以验证。
此外，新近有研究显示，在香烟烟雾诱导的小鼠急性肺炎模型中，吸入格隆溴铵可抑制中性粒细胞和巨噬细胞在这些小鼠支气管肺泡灌洗液中的聚集。因此，格隆溴铵是否还具有抗炎作用，也需要在未来的研究中加以证实。
要点回顾
1、有关格隆溴铵COPD气道试验（GLOW）的系列研究显示：与安慰剂治疗相比较，格隆溴铵50微克，每日一次吸入治疗，可使中、重度COPD患者的谷值1秒钟用力呼气量（FEV1）等肺功能指标，取得更好的改善。而且这种改善的维持时间可长达52周。
2、与安慰剂组患者相比较，格隆溴铵组受试者的呼吸困难评分、健康状况、急性加重发作率、以及运动耐受时间等指标，也都有明显的改善。
3、比较格隆溴铵与噻托溴铵疗效的研究显示，这两种药物之间具有很大的同质性，而且人们对于格隆溴铵一般有良好的耐受性。
4、作为一种每日用药一次的LAMA，吸入格隆溴铵可有效用于中、重度COPD患者的治疗。
