美国明尼苏达大学医学院 Ustun 等学者报道了一例因使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）而导致重症呼吸困难的病例，文章发表在近期出版的 Thorax 上。
患者，男性，78 岁。2011 年因「乏力、静息时和劳力后呼吸困难」至当地医院就诊，诊断为慢性粒细胞白血病（CML）。给予伊马替尼治疗。后因伊马替尼治疗效果不理想，改用二线达沙替尼治疗。
2012 年，多次随访胸部 X 线和 CT 均未见明显异常，无占位性病变、小气道病变或胸腔积液（图 1）。2013 年 7 月，患者出现胸腔积液，为渗出液（81% 为淋巴细胞）；革兰染色、抗酸染色，细菌、真菌和抗酸杆菌培养均为阴性。考虑为使用达沙替尼导致的胸腔积液。
图 1. 胸片示未见胸腔积液或胸膜增厚，心影正常。
停用达沙替尼，改用尼洛替尼，胸腔积液消失。2014 年 10 月，患者再次出现乏力伴呼吸困难，至当地医院就诊，故收治入院。
患者既往有良性前列腺增生。2009 年诊断为急性髓细胞白血病（AML），染色体为 t（8；21）。给予阿糖胞苷联合柔红霉素标准诱导缓解治疗，阿糖胞苷巩固化疗后，患者完全缓解。2010 年 1 月起患者结束 AML 相关化疗。患者曾有 40 包/年的吸烟史，40 年前戒烟。
入院体检发现，心率 82 次/分钟，血压 1115/70 mmHg，呼吸 24 次/分钟，SpO2 94%，体温：97.3°F。查体：患者轻度呼吸窘迫，呼吸费力，无触觉震颤。两肺中部叩诊呈浊音。两肺基底部呼吸音弱。心脏检查示患者心率齐，有收缩期杂音放射至颈动脉周围。
患者白细胞计数为 7.6×109/L，除单核细胞绝对计数升高至 2.2×109/L，其余白细胞分类计数均正常。血红蛋白：14.0 g/dL，血小板计数：165×109/L。电解质、肾功能和肝功能正常。外周血 PCR 检测未发现 BCR/ABL1 融合基因（CML 仍在分子生物学缓解期）。
胸部 CT 示左侧胸膜显著增厚，有少量轻度分隔的胸腔积液（图 2A）。
图 2.（A）整个左肺胸膜弥漫性增厚（宽箭头处），胸腔积液有分隔（窄箭头处）。（B）2 月后 CT 随访，胸腔积液较前好转，胸膜增厚无改善。
超声心动图示：左心室射血分数（EF）为 55% 伴轻度舒张功能障碍，其余指标基本正常。2013 月 10 月也曾行心超，提示轻度舒张功能障碍，左室 EF 为 55%-60%。2013 年 8 月曾行 ECG 示：窦性心律，ST 段、T 波及电轴均无异常。此次复行心电图较前未见显著改变。
风湿科相关检查均无异常。ANA、p-ANCA、c-ANCA、硬皮病抗体、Smith 抗体、SSA/SSB、RNP、Jo-1 抗体和风湿因子相关检测均为阴性。
CML 是一种造血干细胞恶性疾病，美国的年发病率为 1.5/100000。CML 的白血病细胞有特征性染色体易位（费城 ［Ph］ 染色体，9 号和 22 号染色体易位），这会导致致病性酪氨酸激酶信号转导蛋白 BCR/ABL1 的形成。TKI 的问世极大的推动了 CML 的治疗。
第一代 TKI 制剂是伊马替尼，对大多数患者有效。很少一部分患者因为对第一代 TKI 耐药或无效，需使用二线 TKI 制剂（如：尼洛替尼或达沙替尼）。相比第一代 TKI 制剂，第二代 TKI 更为有效，但是也存在包括胸腔积液在内的特殊不良反应。
对于这名患者，目前 CML 仍处于分子生物学缓解期。全血细胞计数也未提示存在疾病的进展。血红蛋白计数也在正常范围内，因此这名患者出现的呼吸困难症状不能用 CML 疾病本身来解释。
有报道指出，TKI 制剂的应用会造成胸腔积液（主要为淋巴细胞浸润）和体液潴留。使用达沙替尼的患者，可能会出现淋巴细胞增多伴胸腔积液。这种不良反应的发生率极低。一旦发生，通过减少 TKI 用药剂量、停用 TKI 药物或换用其他 TKI 制剂可使胸腔积液消失。
相比其他 TKI 制剂，使用达沙替尼更易出现胸腔积液。确切机制目前尚不清楚，但是很可能与非特异性血小板源性生长因子受体β抑制剂或免疫相关因素造成的体液潴留密切相关。有心脏病、高血压病史，一天用药两次（常规每天用药一次）都是造成胸腔积液的危险因素。
很可能这名患者也是因为使用 TKI 制剂而导致胸腔积液的发生（这名患者目前已不再使用达沙替尼，改用尼洛替尼）。但是使用尼洛替尼的患者很少会发生胸腔积液这一不良反应（2%）。
因此目前有 4 个关键问题急需解决：（1）尼洛替尼是造成这名患者胸腔积液的唯一原因吗？（2）胸腔积液是造成这名患者呼吸困难的唯一原因吗？（3）是什么造成这名患者胸部 CT 上出现胸膜增厚？（4）怎样才能明确这名患者胸膜增厚的病因？
大量胸腔积液和大面积胸膜增厚会造成限制性通气障碍，导致呼吸困难发生。但是其他可能性也不能除外，如：因睡眠呼吸暂停导致肺动脉高压的发生。这名患者的超声心动图并未提示肺循环压力升高，也没有证据说明左心室收缩功能障碍，这名患者只有轻度的舒张功能障碍。
渗出性胸腔积液伴弥漫性胸膜增厚常见于慢性感染，如：结核或者真菌感染，有时也可发生于部分细菌感染和恶性肿瘤（胸膜间皮瘤或淋巴瘤）中。相比胸膜活检，胸水培养或细胞学检查的病理诊断阳性率较低。
因此，通过胸腔镜检查这一微创技术，可直视检查胸膜表面（包括壁层和脏层）同时对壁层胸膜进行活检。
对这名患者行诊断性胸腔镜检查（活检和胸腔引流）。术中发现，这名患者存在弥漫性壁层胸膜粘连增厚和纤维化改变，造成大量分隔。壁层胸膜活检结果显示为组织性纤维蛋白性胸膜炎（OFP），没有异常细胞浸润、未见肉芽肿或恶性肿瘤（图 3）。
图 3. 纤维蛋白沉积伴肉芽组织形成，有急性和慢性炎症伴早期纤维化。
胸膜组织和胸水细菌、真菌、放线菌和抗酸杆菌培养均为阴性。胸水主要由淋巴细胞构成。胸水流式细胞仪检测正常，有多型 B 细胞，无异常 T 细胞免疫表型。
OFP 好发于各种胸膜恶性或感染性疾病。这种胸膜炎中可包含炎症细胞浸润。在胸膜表面会出现纤维蛋白渗出（纤维蛋白性胸膜炎）、由肉芽组织构成的纤维蛋白（组织性胸膜炎）或成熟的结缔组织（纤维素性胸膜炎）。
OFP 是一种非细胞性、纤维性、胸膜局灶性斑块状增厚。OFP 可伴随多种疾病同时发生，包括心血管疾病、肺结核、间皮瘤、淋巴瘤和转移性肿瘤。
在除外了所有其他造成 OFP 的病因，医生推测 TKI 制剂是最可能导致胸膜增厚的病因。患者可能从使用达沙替尼起即出现胸膜增厚，随着时间的推移，OFP 在尼洛替尼的使用过程中不断加重。但是鉴于这是一个排除诊断，目前尚不能对这一结论 100% 确定。这是第一例类似的病例报道。
有趣的是，目前尚无证据能证明，TKI 制剂（如：尼洛替尼）与心脏或肺部纤维化的发生相关。相反在动物模型中发现，TKI 制剂有抗纤维化作用（动物肝脏和肺部）。TKI 制剂可能是通过减少血小板源性生长因子水平，从而降低转化生长因子起到抗纤维化的作用。
给予这名患者甲基强的松龙 40 mg 每天口服，连用 4 周，逐渐减量。停用尼洛替尼，改用低剂量高三尖杉酯，一种非 TKI 药物（1.25 mg/m2，一天两次，连用 3 天），患者的临床症状（呼吸困难和乏力）有明显改善。
由于高三尖杉酯的应用，患者出现了全血细胞减少（白细胞计数下降至 0.7×109/L，绝对计数 0.0×109/L，血红蛋白 8.5 g/dL，血小板 23×109/L），N 末端前体脑钠肽水平较前上升了 547pg/ml。超声心动图示：轻度舒张功能障碍，左心室 EF 为 60%-65%，无明显瓣膜功能异常。
患者的心脏舒张功能障碍很可能是与年龄相关的，因为患者不存在慢性高血压、糖尿病和冠心病等这些基础疾病。患者仍有轻度胸腔积液，给予行胸膜腔穿刺术。胸水微生物学和细胞学检查结果与之前胸水检查结果类似。
患者转入康复医院进一步就诊。一个月后，患者全血细胞计数恢复，停用激素和吸氧治疗。但是患者仍有劳力性呼吸困难。给予再次行胸部 CT 和肺功能检查。
患者胸部 CT 示极少量胸腔积液，无空洞性疾病，胸膜增厚较前无明显改变（图 2B）。肺功能检查示限制性通气障碍（肺总量为 52% 预计值），较一年前显著下降（一年前肺总量为 72% 预计值）。
胸膜增厚很可能是造成患者限制性通气障碍的原因。CT 结果也解释了为什么患者呼吸困难有所缓解，但仍未完全消失的原因。
虽然患者的呼吸系统症状和胸腔积液有所好转，但是胸膜增厚仍持续存在。目前尚不清楚这种纤维性胸膜炎是否是可逆的。但是很显然的是，在尼洛替尼停药的这 2 个月中，患者的胸膜增厚无改善。此外，当改用高三尖杉酯后，患者出现了严重的全血细胞减少。
TKI 制剂的胸腔并发症（胸腔积液和胸膜增厚）会严重影响 CML 的治疗。大约半数使用第二代 TKI 制剂的 CML 患者会出现不良反应（26% 的达沙替尼和 2% 的尼洛替尼使用者会出现胸腔积液）。副作用是造成患者难以长期使用这类药物的一个原因。不幸的是，虽然有很多种 TKI 制剂，但是他们的不良反应类似。
非 TKI 制剂的选择有限，也存在其他严重药物毒性反应，就像我们这名患者所经历的。对于那些年轻且不能耐受 TKI 制剂的患者，可考虑行异基因造血干细胞移植。但是研究发现，能耐受 TKI 制剂的患者长期转归较好，5 年生存率可达到 93%，但在老年患者中这一比例下降至 82%。
