特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）为不明原因引起的成人慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎，其影像学和／或组织病理学类型与间质性肺炎相同。2000 年发布首部 IPF 指南后，美国胸科医师学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁胸科医师学会（ALAT）等共同制定了 2011 版 IPF 指南。
本次发布的 2015 版指南对 IPF 的治疗方法进行了更新。该指南的临床针对性更强，并对以往的治疗手段进行了评估，对新型治疗药物使用提出了推荐意见。
2015 年指南的证据等级分为高（⊕⊕⊕⊕）、中（⊕⊕⊕⊖）、低（⊕⊕⊖⊖）、非常低（⊕⊖⊖⊖）。2015 年指南的推荐治疗仍分为 4 级，分别为强推荐（Strong Recommendation for use）、有条件推荐（Conditional recommendation for use，相当于 2011 年指南「弱推荐」）、有条件不推荐（Conditional recommendation against use，相当于 2011 年指南「弱不推荐」）、强不推荐（Strong Recommendation against use）。
2015 版指南内容一览
新增内容
1. 以下治疗 IPF 药物均为强不推荐
a. 抗凝血药物（华法林）（⊕⊕⊖⊖，低）；
b. 抗血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PGDF）受体选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（⊕⊕⊕⊖, 中）；
c. 泼尼松 + 咪唑硫嘌呤 + N - 乙酰半胱氨酸（NAC）联合治疗（⊕⊕⊖⊖，低）；
d. 选择性内皮素受体拮抗剂（安贝生坦）（⊕⊕⊖⊖，低）。
2. 以下治疗 IPF 药物均为有条件推荐
a. 以血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和 PDGF 受体在内的多种酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（⊕⊕⊕⊖，中）；
b. 吡啡尼酮（⊕⊕⊕⊖，中）。
3. 以下治疗 IPF 药物均为有条件不推荐
a. 磷酸二酯酶－5 抑制剂（西地那非）（⊕⊕⊕⊖，中）；
b. 双向内皮素受体拮抗剂（马希替坦，波生坦）（⊕⊕⊖⊖，低）。
与 2011 版指南相同的内容
1. 对 NAC 单药治疗（⊕⊕⊖⊖，低，有条件不推荐）和抗酸治疗（⊕⊖⊖⊖，非常低，有条件推荐）的意见维持不变；
2. IPF 患者抗肺动脉高压治疗的推荐意见将在下一版指南更新；
3. 2011 版指南中提出了多种干预措施（如糖皮质激素治疗 IPF 急性加重、辅助氧疗、机械通气、肺康复治疗和肺移植）在本次更新中不提及。
本次指南对单侧和双侧肺移植的相关研究证据进行了整合，但推荐意见将于下一版指南更新中提出。
由于证据数量有限，本次指南更新并未涉及最新的治疗方法（如抗生素），相关内容将于下一版指南中提出。
指南亮点：IPF 的 12 条治疗意见及解读
问题 1：IPF 患者是否应接受抗凝药物治疗？
建议：不推荐对无用药适应证的患者行华法林抗凝治疗（强不推荐，证据质量低）。
理由和用药顾虑：该研究强调了用药的不良反应，如死亡。指南制定委员会认为，抗凝治疗显著增加患者死亡风险，遂强不推荐患者口服华法林治疗 IPF。该建议仅适用于口服华法林，国际标准比值在 2.0 - 3.0 之间，且无合并需其他抗凝血药物治疗的 IPF 患者。IPF 患者如合并需要使用抗凝药物的疾病，如静脉血栓栓塞性疾病或房颤，应遵循相应指南治疗。
问题 2：IPF 患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）治疗？
建议：不推荐（强不推荐，证据质量中）。
理由和用药顾虑：伊马替尼价格相对昂贵，尚无证据表明该药能够使患者获益，防止疾病的进展或患者死亡。该意见侧重药物的不良反应和治疗费用。
问题 3：IPF 患者是否应接受泼尼松 + 硫唑嘌呤 + NAC 三联治疗？
建议：不推荐（强不推荐，证据质量低）。
理由和用药顾虑：该意见主要基于一项因不良反应而提前终止的研究提出。尽管该研究早期即被终止，使得其真实的疗效不得而知，但 50% 的入选患者出现明显的不良反应，多项观察指标均出现恶化。指南制定委员会认为，该疗法仅能用于 IPF 患者，用药剂量与试验剂量相同，并不能应用于其他类型的间质性肺部疾病。
目前，针对长期接受联合治疗，且耐受性好的 IPF 患者的治疗意见尚未统一。针对此类病人，应对患者详细说明治疗的利弊，考虑患者的意愿，与患者共同制定治疗方案。若患者对联合治疗反应良好，医生也应重新评估诊断的准确性，以避免漏诊其他疾病。
问题 4：IPF 患者是否应接受选择性 ER - A 受体拮抗剂安贝生坦（Ambrisentan）治疗？
建议：无论 IPF 患者是否存在肺动脉高压，均不推荐使用安贝生坦进行治疗（强不推荐，证据质量低）。
理由和用药顾虑：由于安贝生坦的适应证为肺动脉高压，而非 IPF。指南制定委员会不推荐将安贝生坦用于有肺动脉高压临床表现的 IPF 患者。考虑到患者接受此药物治疗不仅不能有临床获益，还有可能出现不良事件，建议已经开始使用安贝生坦治疗的患者终止治疗。
问题 5：IPF 患者是否应接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Nintedanib）治疗？
建议：可以使用尼达尼布进行治疗（有条件推荐，证据质量中）。
理由和用药顾虑：该推荐重点强调了该药对患者重点预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估的疾病进展程度、死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。与其他的选择性酪氨酸激酶抑制剂不同，尼达尼布可改善患者预后指标，但其并未降低患者整体死亡率。由于该药物治疗费用，因此限制了其应用。用药前应告知患者尼达尼布的不良反应。
大多数委员会成员认为应有条件的推荐使用该药。但现有研究中，采用该药治疗的患者肺功能均为轻－中度受损，肺功能严重受损以及有合并症的患者能否从中获益尚不清楚。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。
问题 6：IPF 患者是否应接受吡非尼酮（Pirfenidone）治疗？
建议：可使用（有条件推荐，证据质量中）。
理由和用药顾虑：除一名委员外，其他的委员均认为有条件推荐使用该药。该意见重点强调了吡啡尼酮对患者重要预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估患者的疾病进展程度和死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。
吡啡尼酮的不良反应较广，部分患者不能忍受。此外，吡啡尼酮治疗费用较高。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。
问题 7：IPF 患者是否应接受抑酸药物治疗？
建议：建议可使用常规抑酸药物治疗（有条件推荐，证据质量非常低）。
理由和用药顾虑：该推荐重点强调了其对患者肺功能和生存率的改善作用，以及低廉的治疗费用，并未着重考虑需要抗生素治疗的肺炎发生风险。多数研究患者使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPIs）治疗，少部分患者接受 H2 受体拮抗药（Histamine 2-recepter antagonists，H2RAs）治疗，尚需开展其他抗酸药物的研究。值得注意的是，该建议适用于全部 IPF 患者。IPF 本身就是抗酸治疗的适应证。有无胃食管反流症状的 IPS 患者间是否存在疗效差异尚不清楚。
目前认为，有异常胃食管反流（Gastroesophageal reflux，GER）/ GER 疾病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）的患者应遵循 GERD 指南进行治疗。该建议同时考虑到 PPIs 治疗的安全性。PPIs 治疗并不增加普通人群患社区获得性肺炎的风险。但 PPIs 与其他 IPF 治疗药物的相互作用，以及其长期疗效尚不清楚。
问题 8：IPF 患者是否应接受 5 型磷酸二酯酶抑制剂西地那非（Sildenafil）治疗？
建议：不建议（有条件不推荐，证据质量中）。
理由和用药顾虑：尽管该药可稍改善患者的生活质量，但考虑到其对预后指标（如死亡率、急性加重次数、呼吸困难评分无改善，该治疗方法有害无益。此外，药物相关不良反应以及治疗费用也限制了该药的应用。该建议重点考虑了药物对患者死亡率、急性加重和呼吸困难的影响，未着重考虑对患者生活质量的影响。
该意见不适用于其他疾病，如肺动脉高压或右心功能不全而需要接受磷酸二酯酶抑制剂治疗的患者。由于心脏超声并非诊断右心功能不全或肺动脉高压的金标准，委员会并未对合并肺动脉高压的 IPF 患者特别进行治疗推荐。
问题 9：IPF 患者是否应接受内皮素受体 A 和 B 双重拮抗剂波生坦（Bosentan）或马西替坦（Macitentan）治疗？
建议：不建议（有条件不推荐，证据质量低）。
理由和用药顾虑：该建议强调了该药对患者重点预后指标的改善情况和高昂的治疗费用，对其降低患者死亡风险和延缓疾病进展的可能性稍有考虑。考虑到患者各项预后指标改善的不一致性（死亡率和疾病进展），以及影响评估的准确性，委员会不推荐该治疗。
问题 10：IPF 患者是否应接受 NAC 单药治疗？
建议：不建议（有条件不推荐，证据质量低）。
理由和用药顾虑：该建议强调了用药的潜在风险、不便和治疗费用，未着重考虑其对患者预后指标的改善作用。现有的研究均针对肺功能轻－中度受损的 IPF 患者，而该药应慎用于肺功能严重受损的患者。
委员会并未发现足够的证据说明口服和吸入用药存在疗效差异，因此，该建议适用于口服和吸入用药。尚无研究表明该治疗有害，因此不建议已经开始 NAC 单药治疗的患者终止治疗。
问题 11：IPF 患者应接受双侧肺移植还是单侧肺移植？
建议：委员会尚未对此作出推荐。
理由和用药顾虑：委员会认为尚需更多的研究才能形成推荐。移植器官的缺乏是肺移植的一大难题，同时还需要考虑到肺移植对健康影响的差异，对同一患者行双侧肺移植还是分别对两个患者行单侧肺移植尚需抉择。
问题 12：IPF 患者合并肺动脉高压时，是否应治疗肺动脉高压？
建议：委员会尚未对此作出推荐。
理由和用药顾虑：委员会认为这一推荐的形成尚需纳入更多的临床研究。
结论
自 2011 年 IPF 指南发布以来，有关 IPF 治疗相关的研究有了突破性进展。该指南中推荐了较新的治疗方法，同时新增了用药建议，如吡啡尼酮和尼达尼布以及抗酸治疗，均为有条件推荐（如弱推荐）。每项推荐的强度是对多种因素综合考虑后制定的，因此，有多种原因使得两项推荐处于同一推荐强度（如证据质量非常低）。
即使两种疗法推荐强度相同，并不意味着有完全一样的疗效或不良反应。强推荐或有条件推荐的应用均应个体化考虑，如两个意见均为强推荐或有条件推荐，并不表示二者完全等同。
该指南中新型药物疗效的维持时间尚不明确，所有治疗方法的推荐均不分先后。临床医生、患者、第三方付费者和其他的医疗参与者不应将推荐绝对化。
该指南使临床医生更易解读个体患者的意愿和价值观，有助临床医生制定正确的治疗方案。入选标准、证据质量以及费用的巨大差异均是临床医生在制定治疗方案时需考虑的重要因素。治疗方案的选择，应由医生与患者共同决定。该指南对 2011 年版指南中提出的 12 条治疗问题作出了相应建议，新的问题将会在随后的版本进行更新。
该指南重点对 IPF 的治疗进行更新，因此，IPF 的诊断标准依然沿用 2011 年的指南。本次更新并未提及部分可能有效的治疗药物（如克霉唑）。除了泼尼松 + 咪唑硫嘌呤 ＋ NAC 外，指南中提及的药物联合治疗，序贯治疗或辅助治疗的相关研究数量有限，因此该版指南对这些方法不做推荐。
更多会议精彩内容，请关注 欧洲呼吸学会年会（ERS 2015）。
丁香园发自荷兰阿姆斯特丹
