来自美国马萨诸塞州总医院（麻省总医院）内科的 Mansour 博士等，针对一例 57 岁重症肺炎并急性低氧性呼吸衰竭患者的病情及诊疗经过进行了讨论，文章发表在近期的 NEJM 杂志上。
病例介绍
Hundemer 医生（内科）：患者为男性，57 岁，既往体健。前一年冬天因重症肺炎并急性低氧型呼吸衰竭而入住内科 ICU。
本次入院前 21 天，患者开始出现肌痛、关节痛、畏寒、发热（体温 39.2℃）和上呼吸道症状。因症状加重，其于 7 天后就诊于自己的内科医生。当时的快速流感病毒测试结果为阴性，医生诊断为疑似流感，并给予其支持治疗。
次日，患者又就诊于另一家医院急诊科，且胸片显示为左肺上叶肺炎。医生给予头孢曲松和阿奇霉素静脉输注，阿奇霉素和沙丁胺醇吸入治疗，后患者出院回家。
2 天后，也就是本次入院前 11 天，患者因症状持续而电话咨询其内科医生，被处方服用泼尼松和止咳糖浆。又过了 2 天，其就诊于另一家医院门诊诊所的传染病专家，并诉称疲惫、尽管服用了对乙酰氨基酚仍发热（温度 38.9℃）、痰中带血、且因胸膜炎性胸痛而难以入睡。
检查显示其呼吸困难。血压 148 / 71 mmHg，脉搏 88 - 120 次 / 分钟，呼吸 24 次 / 分钟，在休息状态、呼吸环境空气背景下的血氧饱和度为 94%。左肺底部和左腋窝区可闻及爆裂音。
胸片显示左侧有高密度浸润影。医生诊断其为重症社区获得性肺炎。随后，患者被送往外院住院，并接受了头孢曲松和莫西沙星治疗。
Ackman 医生（放射科）：本次入院前 6 天的胸片（图 1 A 和 1 B）显示，患者左肺上叶明显实变，右肺上叶实变相对较轻，并存在微量左侧胸腔积液，无明显淋巴结肿大。此后第 5 天的床旁胸片（图 1C）显示其左肺进一步实变，并以上叶受累为主；右肺出现加重的多灶性实变影，也以上叶为重。
图 1 胸部 X 光片。本次入院前 6 天的后前位和侧位胸片（图 A 和 B）
显示患者左肺上叶明显实变，右肺上叶实变相对较轻，并存在微量左侧胸腔积液。此后第 5 天的仰卧位床旁胸片（图 C）显示左肺几乎完全实变；右肺出现加重的多灶性实变影，以右上叶最重。进入本院时的仰卧位床旁胸片（图 D）显示放置了气管插管和食管-胃管。双侧多发性实变影进一步增加，没有气胸或肯定的胸腔积液（图 1 D）
Hundemer 医生：在外院住院的第 3 天，患者开始接受万古霉素治疗，并于第五天开始了亚胺培南治疗。在第六天时（入住本院前 4 天），其出现低氧血症，且供氧要求逐渐增加。患者的 α1 - 抗胰蛋白酶水平为 270 mg/L（参考范围，93 - 209）。阴离子间隙、血谷丙转氨酶和总胆红素水平、IgG 和 IgM 水平均正常；其他检验结果如表 1 所示。患者被转送内科 ICU。
支气管镜检查可见脓性分泌物，没有黏液栓或肿块。痰标本培养阴性。超声心动图显示双心室功能及室壁运动正常，左心室射血分数为 60% - 65%。在外院住院的第九天，患者使用了双水平气道正压通气治疗，病情有所改善。当天晚些时候，其又接受了气管插管和甲基强的松龙治疗。痰培养有念珠菌生长；血培养阴性。
次日，该患者被直升机转送到本院，并入住内科 ICU。转院时所用药物包括芬太尼、咪达唑仑和去甲肾上腺素静脉输注，以及维库溴铵、亚胺培南、莫西沙星、万古霉素、泮托拉唑、恩丹西酮、甲基强的松龙、琥珀酸钠、对乙酰氨基酚、依诺肝素、沙丁胺醇吸入剂、氟替卡松鼻喷雾剂、制霉菌素混悬液等。
患者有痛风病史，所以其按需服用吲哚美辛。冬季前曾接受了流感疫苗接种。无过敏史。患者生活在新英格兰的半农村地区，已婚，并有孩子已成年。患者从事制造业，在本次入院前 1 个月曾到过印度尼西亚和日本。在过去的一年里，其常去新英格兰北部和圣劳伦斯河流域周边地区。其同事中无发病者。
患者自诉未参加户外体育活动，有 40 包－年的吸烟史，但在本次入院前 6 个月已戒烟；其很少喝酒，没有使用非法药物。患者的母亲和姐姐患有α1-抗胰蛋白酶缺乏症，母亲有慢性阻塞性肺疾病，父亲于 63 岁时死于心肌梗死。
检查时，患者呈插管、镇静状态，无发热。在机械通气支持下，其血压为 89 / 22 mmHg，脉搏 50 次 / 分，呼吸频率 28 次 / 分。双肺呼吸音粗糙，上、下肢有弥漫性的 2+ 水肿，心音和腹部无异常。
血浆阴离子隙和血清蛋白电泳结果均正常；血丙氨酸转氨酶水平、总胆红素、直接胆红素、球蛋白、淀粉酶、脂肪酶、IgG、IgM、C3 和 C4 也正常；其他检验结果如表 1 所示。
尿液分析显示色黄、浑浊、蛋白 1 +、尿胆原 2 +。每高倍视野下有 5 - 10 个红细胞，3 - 5 个白细胞，少量鳞状上皮细胞，很少的移行细胞及肾小管上皮细胞；每低倍视野下有 20 - 100 个透明管型和 20 - 100 个颗粒管型，并存在黏蛋白。
进入本院时的胸片显示放置了气管插管和食管-胃管。严重的双侧多发性实变影进一步增加，无气胸或肯定的胸腔积液（图 1D）。
其吸入氧分数（FiO2）已增至 1.0，动脉氧分压（PaO2）上升到 93 mmHg，氧饱和度为 95%。患者被给予了甲基强的松龙、美罗培南治疗，并使用了芬太尼、升压药和异丙酚持续输注；亚胺培南被停用。痰标本革兰染色显示有中等量多形核白细胞，但无微生物；腺病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒抗原检测均为阴性，A 型和 B 型流感病毒核酸检测也为阴性。
鉴别诊断
Mansour 医生（内科）：该患者为 57 岁男性，既往健康。有发热，右上肺叶快速实变。尽管已使用了社区获得性肺炎的经验性治疗，但仍然出现了呼吸衰竭。患者在使用升压药支持的情况下仍存在休克，并在插管的状态下转入本院内科 ICU。其 91 mmHg 的 PaO2：FiO2 比值，支持急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的诊断。
尽管心血管疾病、自身免疫性疾病、以及癌症等，都可能导致与该患者相似的临床表现。但该患者气管吸出物内的脓性物、发热，以及临床病情的快速恶化；在加上其心脏检查正常，抗核抗体试验阴性，补体水平正常等，都指向其为感染性病因。
先天性免疫缺陷综合征
在构建感染性疾病的鉴别诊断时，我们要解决的第一个问题就是患者是否有正常的免疫系统。该患者没有已知的异常儿童期疾病史；因此，如果我们考虑先天性免疫缺陷综合征，其应该是在成年期发病。
公认在成年期发病的一些先天性免疫缺陷综合征，包括成人型慢性肉芽肿性疾病、高 IgE 综合征、GATA2 缺乏、普通易变型免疫缺陷病等。而所有这些疾病都可以表现为肺部感染。
患者的绝对嗜酸性粒细胞计数不高，不支持高 IgE 综合征的诊断；而 IgG 水平正常，也不支持其为普通易变型免疫缺陷病。此外，该患者没有复发性感染的个人史或家族史，而且在 60 多岁发病的慢性肉芽肿性疾病相当罕见。
其他获得性免疫缺陷病，包括人类免疫缺陷病毒感染或暴露于免疫调节剂治疗。该患者已接受了经验性糖皮质激素治疗，这提高了发生医源性免疫抑制的可能性。与感染相关的慢性糖皮质激素使用和呼吸衰竭，包括卡氏肺囊虫肺炎和播散性粪类圆线虫感染等，而这两者在世界各地都可以发生。
卡氏肺囊虫可导致严重的肺部感染、严重的低氧血症和死亡。粪类圆线虫是一种可以几十年保持休眠状态的线虫，随后，其常在糖皮质激素使用期间被激活，并导致自体接种过度感染综合征；其丝状幼虫可进入血循环并造成肺毛细血管破裂和弥漫性肺出血。
通常，这些感染需要在糖皮质激素治疗数周后才发生；而该患者只接受数天的治疗，所以，不支持这类感染。我们需要做进一步的检查，以排除其潜在的免疫缺陷，但考虑到该患者的病史，推测其免疫功能是正常的。
普通社区获得性肺炎
那么，该患者是否可能为严重的社区获得性肺炎呢？社区获得性肺炎的原因包括链球菌感染、非典型病原体感染（如支原体、军团菌和衣原体），以及病毒感染（如流感病毒）。
因为该患者多种呼吸道标本的革兰氏染色均未发现优势微生物，且常规细菌培养为阴性，所以，其不太可能是化脓性细菌感染。此外，高敏聚合酶链反应流感病毒检测结果为阴性，证实了其初步的快速流感病毒测试结果。
最近在纽约市爆发的军团病提醒我们，军团菌感染是常见的，且可能占到社区获得性肺炎病因的 30%。军团菌感染常有肺外表现，包括肝炎和电解质异常，与该患者不符。此外，大环内酯类和喹诺酮类药物治疗，没有取得预期的反应，也不支持其为军团病。
广谱抗菌治疗效果不佳，且微生物检查为阴性，不支持患者为社区获得性肺炎的常见原因所致，并增加了其为少见感染的可能性。
其他具有地域特征的少见感染
考虑到患者现有表现与其大量旅行之间的时间关联，我们可以通过其发病前到过的地方，来梳理相关感染性疾病的鉴别要点。
在新英格兰，快速肺衰竭的非典型原因包括兔热病和汉坦病毒感染。但本例患者的发病季节为冬季不支持兔热病；其没有血液系统或心脏受累，也不太可能是汉坦病毒肺综合征。
患者发病前 1 个月曾到访东南亚国家，需考虑新兴感染性疾病，如中东呼吸综合症（MERS）的可能。MERS 是一种由新型冠状病毒引起的疾病，具有与严重急性呼吸综合征（SARS）类似的特点，并可以感染免疫功能正常的宿主，进而导致快速的肺衰竭和 ARDS。但该患者似乎没有路经中东国家或接触过 MERS 患者的证据。
因患者到过印度尼西亚，所以也需考虑肺鼠疫的可能。通常，肺鼠疫的传染性很强，且潜伏期较短；而本例患者的同事都没发病，不支持其为该病的可能。
东南亚地区的其他地方病或流行病，如类鼻疽、肺吸虫病，以及马尔尼菲青霉菌病等也需考虑。但该患者的主要特点和相关病史等均与之不符。例如，患者不存在糖尿病、酗酒、慢性肺疾病或免疫缺陷病，肺部也无空洞性病变。
在该患者常去的北美地区，其有可能患上几种罕见但有严重肺部表现的真菌感染。如隐球菌肺炎。与新型隐球菌主要感染免疫功能低下者不同，隐球菌感染也可发生于免疫功能正常的宿主，患者可能出现严重的结节性肺炎和脑膜炎。但该患者不是新型隐球菌感染的典型宿主，美国西海岸也不是隐球菌感染的好发地区，所以，不支持其为此类疾病。
圣劳伦斯河流域有两种特有的地方性双态性真菌病，即：皮炎芽生菌病、荚膜组织胞浆菌病。而呼吸道受累是这 2 种病的主要表现。其中，高达 10% 的芽生菌病患者可进展为伴有快速肺衰竭的 ARDS。这类 ARDS 患者先前的免疫功能大多正常；而且 ARDS 与患者 60% - 80% 的死亡率相关。
对相关患者的气管分泌物进行湿涂片检查时，常可发现高浓度的芽生菌；相反，组织胞浆菌常常只能在组织活检标本中见到。这 2 种菌都可以播散到患者的多个器官或系统。组织胞浆菌可以存在于巨噬细胞内，且往往可以在来自淋巴结的组织细胞内发现。因此，肺组织胞浆菌病患者的胸片常显示有肿大的纵隔淋巴结，而这一特征在芽生菌病中并不常见。
总之，这是一位免疫功能正常、有大量旅行史、存在休克和 ARDS，且对广谱抗菌治疗反应很差的患者。其病史、临床经过、影像学检查结果，以及常规微生物学试验为阴性等表现，均提示患者为一种少见的强致病力病原体感染。基于这些特征，我倾向于北美双态性真菌如荚膜组织胞浆菌或芽生菌所致感染的诊断。
患者存在 ARDS 和多肺叶实变，但无肺门淋巴结肿大等，支持严重芽生菌病的诊断。为明确诊断，我建议在可能的情况下，通过支气管镜检查获取其支气管肺泡灌洗液和活检标本。
Hundemer 医生：该患者在其发病的第三周，因发热和进行性呼吸衰竭而转入我院。虽然最初的鉴别诊断相当广泛，但我们的主要诊断是可能叠加了细菌感染的病毒性肺炎。
真菌性肺炎是一个值得关注的问题，因为该患者尽管使用了广谱抗菌治疗，但病情并没有改善。我们还考虑患者是由初始病毒感染所引发的间质性肺疾病。鉴于其肺部疾病严重，且诊断不明确，我们选择了支气管镜检查。
临床诊断
病毒性肺炎，伴细菌性超感染
Mansour医生的诊断
严重肺芽生菌病，伴 ARDS 和可能的系统播散
病理讨论
Branda 医生（病理科）：通过诊断性纤维支气管镜操作，收集了患者肺舌叶和右上叶的支气管肺泡灌洗液，及其气管隆突部的洗脱物。革兰氏染色涂片及支气管肺泡灌洗液和隆突洗脱物湿涂片检查，显示这些样本含有丰富的大型芽生酵母菌（图 2），和少量的中性粒细胞。相关的常规细菌和真菌培养显示皮炎芽生菌阳性。
图 2 来自下呼吸道的标本。这些样本含有丰富的大型芽生酵母菌
入院后 2 天时采集样本所进行的血清酶联免疫分析显示，患者的血清芽生菌抗原为阴性。而对于症状仅出现 3 周的芽生菌病患者而言，其血清学检测阴性并不少见。患者的血清 1,3-β-d-葡聚糖含量检测为 368 pg/ml（参考范围，＜ 60），支持为芽生菌病，但该检查的敏感性并不高。
该患者的尿液组织胞浆菌抗原检测为阳性（＞ 19ng/ml，参考范围，不能检出），但没有进行芽生菌抗原检测。由于组织胞浆菌抗原与芽生菌抗原之间存在广泛的交叉反应性（有报告可高达 90%），因此，该 2 种菌的尿液抗原检测具有诊断兼容性。总之，根据患者的微生物检验结果，支持其诊断为皮炎芽生菌肺炎。
Hundemer 医生：诊断明确后，我们立即开始了两性霉素 B 脂质制剂治疗。次日，患者尿量下降，且因为容量负荷过重而出现进行性低氧血症，又给予其布美他尼持续输注。尽管经过这些努力，患者还是出现了无尿和高血钾症，并开始了连续性静脉-静脉血液透析过滤治疗。
但患者的低氧血症持续进展，PaO2：FiO2 比值下降至 49 mmHg，因此又为其插管，准备使用静脉 - 静脉体外膜肺氧合（ECMO）治疗。就在 ECMO 开始之前，患者突发上消化道出血，并需要使用快速升压药支持治疗。
患者家属在讨论了患者不断恶化的临床状况之后，决定仅保留姑息治疗措施。患者于当晚去世，其家属同意进行尸检。
Kradin 医生（哈佛医学院内科）：尸检显示，两肺呈有致密的灰色实变，且主要累及肺上叶（图 3 A）。这些研究结果，包括其疾病的分布和上叶实变到空洞形成，均与大型芽生菌肺炎研究中的 X 线数据一致。芽生菌已播散到患者的肺门淋巴结和脾脏，但未累及其它器官。此外，患者已出现急性肾小管坏死，并存在早期肝硬化的证据。
图 3 尸检标本显示，两肺有致密的灰色实变，且主要累及肺上叶
涂片（A）和湿涂片（B）革兰氏染色，显示具有广基芽生的圆形至椭圆形较大厚壁酵母状菌。这些发现在形态上与皮炎芽生菌一致。
Bazari 医生（内科）：该患者接受的糖皮质激素治疗，是否会影响其感染控制能力？
Mansour 医生：大多数的文献和临床经验认为，糖皮质激素治疗会促使芽生菌病恶化，并加速其病情进展。然而，也有一些证据提示，糖皮质激素与抗真菌药联合治疗，可能通过抑制过度的免疫反应，而使患者获益。该患者在无抗真菌药治疗的情况下，接受了糖皮质激素治疗，难以获益。
Ackman 医生：该患者在冬天发病，其芽生菌病是新发感染，还是原有感染被重新激活？
Mansour 医生：当评估那些正在准备进行器官移植或免疫抑制治疗的患者时，我们需要考虑其是否存在可以被重新激活的隐性感染，如双态真菌感染和结核病。此外，我们还应评估患者是否存在可以改变其免疫状态的因素。
因为该患者无感染性疾病病史，我相信其是在免疫功能正常的情况下，发生了严重的原发性芽生菌病。目前，人们对于和抗真菌免疫相关的基因多态性及其共存危险因素的认识，日益增长。我怀疑该患者体内可能隐藏着真菌病原体敏感受体或关键细胞内信号转导分子的分子突变。
该患者存在早期肝硬化的病理学证据，这是与真菌感染相关的高风险因素；但其是否在患者的临床结果方面发挥了关键作用，仍有待研究。这些问题强调了持续研究抗真菌免疫机制的必要性，这在接受器官移植或免疫抑制治疗患者持续增长的当今，尤其重要。
最终诊断
播散性肺芽生菌病（累及肺门淋巴结和脾），早期肝硬化以及急性肾小管坏死。
