美国纽约市西奈山医学中心的 Seashore 博士等报告了一例结节病所致心包及胸腔积液患者的诊疗过程，并全面展现了相关医师的鉴别诊断思路。文章在线发表于近期的 Thorax 杂志上。
病例简介
患者为一名 63 岁的非洲裔美国妇女，因渐进性呼吸困难 2 周而急诊就医。其否认有胸痛、心悸或晕厥；但有明显的高血压和糖尿病病史。患者从不吸烟，否认有职业性毒物暴露史。其在纽约州出生并长大，且每年到北卡罗来纳州旅行。
体格检查：过度肥胖体态、有呼吸困难征象。体温正常、血压 152 / 74 mmHg、心率 98 次 / 分、呼吸 20 次 / 分、呼吸空气时的血氧饱和度为 97%。颈静脉搏动位置升高。心音正常，无杂音、奔马律、摩擦音或咔嚓音。肺部叩诊呈清音、听诊呼吸音清。足部轻微水肿。其余无明显异常。
初始实验室检查：血清葡萄糖水平为 260 mg/dL（正常范围 74 - 126 mg/dL）。全血细胞计数和序列肌钙蛋白测定均正常。心电图显示窦性心动过速（心率 100 次/分）、临界性 QRS 波低电压，以及偶发早搏（图 1 A）。
胸片显示心脏轮廓较 10 个月前增大（图 1 B - D）。肺血管无充血，但侧位片上可见到少量胸腔积液。超声心动图显示大量心包积液（图 1 E）伴右心房和右心室游离壁舒张期反向运动，与心包填塞的生理表现一致。左心室大小和功能正常。
该患者接受了心包穿刺术，并抽出了 860 毫升的透明黄色液体，其内以淋巴细胞为主。生化分析显示：乳酸脱氢酶 130U/L（血清 276 U/L）、总蛋白 5.8 g/dL（血清 7.9 g/dL）、葡萄糖 162 mg/dL。
JJS（心脏病学顾问医师）：
该患者为中年妇女，存在多种冠心病危险因素，且因亚急性呼吸困难而就诊。体检显示颈静脉搏动位置升高，心率增快及血压升高。但肺部及心脏无明显异常，提示其呼吸困难不太可能是由心脏原因引起。而且，患者心电图上也无缺血性改变或既往心梗的证据。
临界性 QRS 波低电压，可能是心包积液的表现，但也可见于肥胖者。考虑到患者胸片上无肺血管充血，所以，其心脏轮廓增大为心包积液而非心脏扩大所致的可能性大。而超声心动图也证实了其存在大量心包积液且左心室大小和收缩功能均正常。
值得注意的是，观察到患者存在右心房和右心室游离壁舒张期反向运动，这与心包内压力升高相一致。然而，单凭这些超声心动图检查结果，还不足以诊断其存在心包填塞。
心包积液通常无症状，但发生心包填塞时可出现呼吸困难。因此，呼吸困难的存在，特别是当其伴有颈静脉搏动位置升高和心动过速时（如本例患者的表现），需予以特别的关注。奇脉是心包填塞极具特征性的体征，可惜的是，该患者没有进行这方面的评估。尽管如此，对该患者进行心包穿刺，似乎是明智的选择。
虽然根据 Light 的胸腔积液诊断标准，该患者的心包积液符合渗出液，但其诊断价值并不大。因为，如果按照这一诊断标准，即使是生理性心包积液也会属于渗出性的。同样，心包积液内淋巴细胞增多的诊断价值也不大。
该患者的病因有很多可能。因为缺乏典型的心电图改变，病毒性心包炎基本上可排除。但应该行心包积液结核分支杆菌（MTB）培养及其腺苷脱氨酶（ADA）水平检测，以评估其结核性积液的可能性。恶性胸腔积液的可能性也应考虑，并应开展积液的细胞学检查。最后，还应检测患者血清中相关抗体的滴度，以评估其是否为系统性红斑狼疮（SLE）。
JBS（内科医师）：
患者心包积液的细菌和分枝杆菌培养结果为阴性。ADA 没查。血清 γ 干扰素释放试验 MTB 检测（IGRA - MTB）、HIV 检测、自身免疫血清学综合检测和尿组织胞浆菌抗原检测也都是阴性结果。胸部增强 CT 显示肺内有几个不太清晰的小结节，主要分布在右上肺叶；并伴有纵隔和肺门淋巴结钙化（图 1F）以及脾脏钙化（未显示）；但没有发现恶性肿瘤的证据。
由于心包积液的再次集聚，该患者被转诊行心包开窗手术。但手术标本的组织学检查没发现诊断价值，且组织培养结果为阴性。
在住院期间，因为发生了需要使用氯吡格雷治疗的轻微缺血性脑血管事件，而使治疗过程更加复杂化。医生决定先让患者出院，等到其抗血小板治疗被认为是安全的时候，再行进一步的侵入性检查。出院时已收集其痰标本行 MTB 和真菌培养，但结果无回复。
图 1（A）心电图显示窦性心动过速（心率 100 次 / 分），伴房性早搏和临界性 QRS 波低电压；（B）后前位胸片显示心脏轮廓扩大、肺野清晰；（C）侧位胸片显示肋膈角因少量积液而变钝（蓝色箭头）。与 10 个月前的胸片（D）相比较，可清楚发现心脏轮廓在其间的扩大（红色箭头）；（E）经肋下超声检查图像，显示环形的心包积液（星号）；（F）胸部 CT 图像，显示右肺结节（红色箭头）以及胸内淋巴结钙化（蓝色箭头）；（G）后前位胸片显示左侧胸腔大量积液；（H）经纤维支气管镜活检代表性标本，显示含有非干酪性肉芽肿（星号）（H & E 染色，原始尺寸 × 200 倍）；（I）局部 48 h 镓 - 67 矢状面单光子发射断层扫描图像（左图），显示左上纵隔摄取增加（红色卡钳）；点位图像（右图）显示心包区域摄取增加（箭头）
OE（呼吸病学顾问医师）：
和常见的情况一样，患者心包的组织学检查，未能明确其心包积液的病因。美国原住民发生 MTB 再激活的几率本身就很低，而 IGRA - MTB 检测的阴性结果，进一步降低了患者的这种可能性。但淋巴结和脾脏钙化的联合出现，通常与患者之前的肉芽肿性病变相关。
在美国的地方性肉芽肿性感染中，荚膜组织胞浆菌是最常见的病原体。这是流行于美国中西部和南部各州的一种真菌感染。患者在初次暴露于该菌时，可产生亚临床型的播散性感染，致使受累器官留下钙化灶，并可在数年后再次激活。尽管由荚膜组织胞浆菌所致的积液性心包炎已有报告，但其非常罕见，且不太可能发生于仅有旅行暴露机会的纽约州终身居民身上。
患者的尿组织胞浆菌抗原检测结果为阴性，且无全身性感染发现，进一步排除了其播散性组织胞浆菌病所致的心包疾病之可能。
由于该患者胸部 CT 扫描图像上的结节较少，所以，很难对其结节的分布格局进行分类。通常，肉芽肿性感染所致的结节，会表现为小叶中心性或随机分布的模式。而以邻近胸膜和肺裂为特征的周围淋巴型分布模式，将使人联想到结节病的可能。而且，结节病也可以解释该患者器官钙化的原因。
在临床上，结节病最常见的受累部位包括肺、淋巴结、皮肤和眼等；而有临床意义的心包受累则很少见，尤其是出现心包填塞生理表现者，更为罕见。结节病患者的心包肉芽肿在尸检时仅偶有发现；但该病患者在常规超声心动图检查时，发现无症状性心包积液的比例却很高。
此外，令人关注的是，目前所报告的、存在大量心包积液的结节病患者，几乎都是非裔美国女性。但无论如何，结节病患者出现大量心包积液都是一种极为罕见的表现。本例患者的恶性肿瘤还不能最终排除，尽管其可能性似乎不大。而患者的临床表现和自身抗体检查，不支持 SLE 的诊断。
JBS：大约一个月后，患者因劳力性呼吸困难再次入院。胸片检查显示其左胸大量积液（图 1）。超声心动图复查则显示心室功能正常和少量心包积液。前次入院时送检的 4 份痰标本 MTB 培养结果均为阴性，但结核分枝杆菌复合体（MAC）为阳性。痰真菌培养无生长。
胸腔穿刺显示为以淋巴细胞为主的渗出性，其细菌培养和细胞学检查无异常。胸水 ADA 水平为 18.6 U/L、CD4+ / CD8+淋巴细胞比值> 5，且没有单克隆性的证据。
OE：假定该患者的心包和胸腔积液是由同一病因所致。那么，胸水中较低的 ADA 水平，进一步降低了其为 MTB 感染的可能性。在免疫功能正常的宿主，MAC 感染多局限于患者的肺部。然而，MTB 感染虽然可以解释该患者 CT 上看到的结节和胸腔积液，但在 HIV 阴性人群中，还没有发现 MAC 感染与心包疾病之间存在明确的关联。
隐匿性恶性肿瘤的可能性虽然很小，却仍然存在；尽管二次细胞学检查阴性，进一步降低了这种可能。淋巴细胞单克隆性的缺乏，不支持患者为淋巴瘤。因此，在这种情况下，结节病就成为该患者值得关注的一个候选病因。
胸腔积液在结节病患者中是罕见的，迄今已发表的最大病例系列显示，其在 181 例门诊结节病患者中的发现率只有 2.8%（5 例）。
结节病患者的胸水通常是以淋巴细胞为主的渗出液，而其 CD4+ / CD8+比值 > 1，也与患者支气管肺泡灌洗（BAL）液中的所见一致。历史上，大多数此类患者的胸膜组织学检查结果，提示为非干酪性肉芽肿。
有症状的大量胸腔积液，在结节病患者中更是极其罕见；所以，大多数相关患者的积液都是在影像检查或尸检时偶然发现的。此前，只有一篇英文文献报告结节病患者存在大量心包和胸腔积液，而且其发生于同一个病人。就本例患者而言，进行组织学标本采样是必要的；采样的选项包括经支气管镜行肺结节活检和经皮穿刺或经胸腔镜行胸膜活检。
JBS：该患者接受了支气管镜检查、经支气管活检和 BAL。BAL 液的主要细胞类型是多克隆性的淋巴细胞，且 CD4+ / CD8+ 比值为 2.5。细胞学检查未见恶性肿瘤细胞。病理显示为非干酪性巨细胞肉芽肿（图 1）。特殊染色微生物检查结果为阴性。支气管镜检查者没有收集组织学标本或 BAL 标本进行抗酸杆菌（AFB）和真菌培养。
OE：尽管结节病是一种全身性肉芽肿性疾病，但当单一器官的活检证实为肉芽肿或标本对 Kveim-Siltzbach 试剂呈现肉芽肿反应时，也足以考虑结节病的诊断。由于该患者的表现在结节病患者中极为罕见，所以，应考虑在另一个部位行第二次证实性活检。
另外，在诊断结节病前，还应先排除其它疾病，如感染等，并且要明确地排除恶性肿瘤。因此，该患者在进行支气管镜检查时，获取相关标本进行 AFB 和真菌培养，可能是明智的。
虽然肺肉芽肿可以由肺部的 MAC 感染单独引起，但该患者病情的其他特点，特别是心包积液，不支持这种推测。考虑到这一推定为结节病患者的严重临床表现，目前应该启动泼尼松治疗。此外，迄今并无确凿的证据表明，糖皮质激素治疗可以改变预先存在的肺部 MAC 感染的临床表现或导致其播散。
JBS：泪腺、腮腺、以及裸露部位皮肤的活检结果未见异常。头部以外的镓 - 67 扫描检查（患者存在幽闭恐惧症）显示其纵膈、肺门、肺上叶和心包部位吸收增强（图 1）。血清钙水平正常，且 ACE 水平为 67 U/L（正常范围 9 - 67 U/L）。初步诊断该患者为结节病，嘱其在门诊接受每日 30 mg 剂量的强的松口服治疗。
此后，由于感觉有不太明显的心悸，患者在门诊进行了心电图检查，而 30 天的事件记录显示其只有偶发的房性异位心律。
大约 6 个星期后，患者因进行性加重的脱发和脱发部位以前未被发现的色素增加性头皮隆起病变（图 2 A），而再次就诊。皮肤活检显示为广泛的非干酪性肉芽肿性炎症（图 2B）。患者的糖皮质激素剂量在随后的 12 个月内逐渐减少。至疗程结束时，其胸腔积液和呼吸困难均已消失。然而，虽然延长了患者的强的松疗程，但其头皮病变仅有所缩小，并未完全消失。
OE：这个在全身性糖皮质激素治疗期间，因脱发而偶然发现的肉芽肿性头皮病变，确立了结节病是该患者大量心包和胸腔积液最可能的原因。
图 2（A）患者头皮部被脱发包绕的色素沉着性过度角化斑块。（B）A 图所示病灶活检结果，显示真皮内的广泛非干酪性肉芽肿性炎症（H & E 染色，原始尺寸 × 200）
对于一个表现不典型的疑似结节病患者而言，从多个器官内发现肉芽肿，可以增加医生的诊断信心。而泼尼松治疗后，胸腔积液和症状的完全消失，意味着其痰内 MAC 的持续阳性，可能代表着 MAC 在其气道内的定植，而这进一步支持将结节病作为其共同的病因。
这是一个有趣的病例，患者在治疗期间的药物副作用，帮助我们解决了诊断中的困境。而这也提醒我们，结节病的表现线索，可能会隐藏在你意想不到的地方。
JJS：心脏结节病可引起传导障碍及室性心律失常，这两者在这个患者的长期监测中都没有发现。但正电子发射断层或心脏 MRI 扫描有可能发现此类异常。如果通过这些方法检测到了炎症波及心脏的证据，那么，为患者安放植入式心脏除颤器进行一级预防，将值得认真考虑。
