用于慢性粒细胞白血病的下一个酪氨酸激酶抑制剂会是什么？

慢性粒细胞白血病(CML)患者的前景从未如此之好。临床医师们的药物选择越来越广，有伊马替尼(Gleevec)、达沙替尼(Sprycel)、尼洛替尼、波舒替尼，如果今年晚些时候能够得到美国食品药品管理局(FDA)批准，医师们非常可能还会用上ponatinib。.

在荷兰阿姆斯特丹召开的第17届欧洲血液学学会(EHA)会议上，发表了大量二线和三线酪氨酸激酶抑制剂相关的新数据。

哈佛医学院医学副教授、医学博士Daniel DeAngelo 说，“这很不寻常。总存活率得到了提高，有93 -95%的患者在随访后7-8年仍然存活。”他也是马塞诸塞州波士顿市Dana-Farber癌症研究所成人白血病临床主任，他在“医景医疗新闻”对其采访时说，“过去10年，预后方面的进展明显。”

新药数据综述

EHA上提交的报告涉及波舒替尼、达沙替尼、尼洛替尼以及ponatinib的长期随访和对比分析。

在一项名为DASISION（达沙替尼与伊马替尼治疗原发型CML-CP患者对比试验）的为期3年的随访试验中，达沙替尼的数据(百时美施贵宝)表明，与400mg的伊马替尼相比， 100mg剂量达沙替尼进行的一线治疗有效率快速而且深入。达沙替尼和伊马替尼的完全细胞遗传学反应(CCyR)中位时间分别为3.2和6.0个月。二者主要分子生物学反应(MMR)分别为15和36个月。3年后经达沙替尼治疗的患者MMR达到68%，伊马替尼治疗患者达到55%(P < .0001)。按DASISION 研究原计划，正在筹划进行5年长期随访。

辉瑞公司的BELA临床试验对波舒替尼以及伊马替尼进行了对比，根据一项意向性分析报告，经过为期至少30个月的随访，波舒替尼治疗的患者中有79%存在CCyR，伊马替尼治疗患者有81%；波舒替尼和伊马替尼分别有61%和52%达到MMR；30%（波舒替尼）和22%（伊马替尼达到）完全分子学反应(CMR)。BELA试验是一项临床3期开放性试验，通过应用波舒替尼联合伊马替尼治疗新确诊慢性期CML患者，以比较二者的药效和安全性。

尼洛替尼数据(诺华)表明，通过为期3年的ENESTnd随访，与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗新确诊病例方面取得了优异结果。观察发现，其CML加速期/爆发期进展率、突变率显著低于伊马替尼，而尼洛替尼MMR率以及分子学反应均显著高于伊马替尼。尼洛替尼与伊马替尼的分子学反应率差异随时间增加。在EHA发表的另外一项为期12个月的ENESTcmr研究结果表明，尼洛替尼治疗可诱导更深入的分子学反应，而对照试验中，可检测CML患者通过伊马替尼治疗2年后继续服用伊马替尼的反应则不那么深入。

ponatinib（一种实验性pan-BCR-ABL 抑制剂）数据(Ariad)表明，CML慢性期患者中有54%达到主要CyR (MCyR)，这些患者经前期治疗并对其他TKI耐药，其中包括70% 的T315I突变。有44% 的患者达到CCyR。对CML慢性期患者的中位随访时间为10.1个月。CML患者的关键性PACE试验数据已得到更新，这些患者对达沙替尼或尼洛替尼具有耐药性或不耐受性，或存在T315I突变。

伊马替尼打下了基础

伊马替尼是首个应用于癌症和CML的口服型靶向抗癌药物。“伊马替尼起点很高，” DeAngelo博士回顾说，“但这并不意味着伊马替尼是最好的药物。”患者会出现明显的副作用，并对伊马替尼产生耐药性或因不耐受性而停止服药。DeAngelo 补充说，“尽管这类反应只出现在一小部分患者中，然而重要的是，患者需要第二代以及第三代替代药物。”

2006年达沙替尼获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者；2010年该药被批准用于新确诊的CML患者。尼洛替尼(Tasigna)于2007年获得FDA批准，用于治疗前期治疗后的CML患者，并于2010年被批准用于新确诊的CML患者。这两类药物代表了第一批二代CML药物。与伊马替尼相比，它们对BCR-ABL的抑制能力更强，它们对除T315I突变之外的所有抗性突变均具有显著活性。

波舒替尼具有长期前景

波舒替尼是另一种二代TKI药物。Carlo Gambacorti博士是意大利米兰比可卡大学的一位血液学家和肿瘤学家，他在EHA上就BELA和伊马替尼对比试验的结果发表进行了评论，他指出，结果与其他二代TKI药物反映结果一致，得到了更快更深入的分子缓解药物。Gambacorti 博士在一次采访中对“医景医疗新闻”说“这意味着，在治疗第一年内通常出现的加速期或爆发/危险期进展数量减少。”

治疗30月时，波舒替尼治疗组中有4%发展为加速器或爆发/危险期，而伊马替尼中这一数目为6%。波舒替尼治疗组患者的30个月总存活率为97%，伊马替尼治疗组为95%，各组药物相关死亡率分别为5例/ 250例以及10例 /252例.Gambacorti博士指出，“对照药物伊马替尼非常有效，多数患者服用良好。然而伊马替尼对少数患者效果不佳，而波舒替尼对他们的疗效更好。”需要指出的是，一小部分患者对波舒替尼不耐受并在开始数周内停止用药。“大多数患者停药是因为医师对该药不熟悉，或为控制胃肠辐射反应如恶心和呕吐，但这些情况都可以有效解决的。”

由于这些退出者，试验未达到12个月CCyR方面的主要目标，但在12个月时的MMR he CMR 差异显著。Gambacorti 博士评论说，“理论上来说，CMR反应可以打开因停药而关闭的那扇门。”，他同时补充说，与其他二代TKI药物相比，未发现波舒替尼存在严重不良事件。对CMR扼要回顾后，Gambacorti博士称，基于伊马替尼的其他数据，如果患者在延长时间内仍存在CMR，将有望获得正常的预期寿命。“这是第一种能将患者生命预期回归正常的的疾病。服用波舒替尼的患者其24个月ＣＭＲ可能会有类似的积极前景。”

Gambacorti总结称，波舒替尼最有希望用于伊马替尼疗效不佳的约20%患者。“与其他二代TKI药物类似，波舒替尼似乎可以恢复其中超过５０％的患者，使他们重新得到细胞遗传学缓解。” Gambacorti博士说，“这正是这些药物正在前进的目标。”然而，他对伊马替尼作为一线治疗方法表示支持，Gambacorti 博士评论说，“很难打败法拉利，尤其是在这个法拉利对患者无害的情况下。”

Ponatinib：T315I抑制剂

Ponatinib为三代pan-BCR-ABL抑制剂药物。它标志着CML治疗史上的又一个转折点，因为除了用于其他耐药性ＣＭＬ病例外，它还正被研究用于治疗看门基因T315I突变患者，现在尚没有其他药物用于该方面。

今年EHA会议上发表的研究指出，二代药物—达沙替尼或尼洛替尼对某些患者没有疗效。而伊马替尼也对他们中的大多数人无效。“伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼以及波舒替尼均对T315I突变患者无效。” DeAngelo博士评论说，“同时其他突变也会造成尼洛替尼无效，也有其他突变造成了达沙替尼无效；然而这些突变都对ponatinib敏感。”

ponatinib的研发公司Ariad计划将于2012年第三季度，就ponatinib用于治疗达沙替尼和尼洛替尼无效的患者向欧盟及美国提交监管申请；该申请同时包括用于治疗T315I突变的患者。在不久的将来某个时间内，将展开一项在新确诊患者中进行的ponatinib与伊马替尼对比随机临床试验(RCT)；另外还可以获得毒性特征信息，这将有望是一项一线适应症试验。

当问及在ponatinib哪一方面的应用将获得批准时，DeAngelo博士说，“Ponatinib为达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者提供了一个新方法，而目前对其还没有好的选择方法。除了低风险性的CML慢性阶段外，我通常应用一种二代TKI药物作为多数患者的一线用药。”DeAngelo博士补充说道，当伊马替尼治疗的患者出现进展并发现T315I突变后，他会直接使用ponatinib。他仍然不建议在治疗原发性患者时进行突变检测。

头对头研究

三项头对头RCT试验对下述治疗药物进行了对比，伊马替尼与尼洛替尼，伊马替尼与达沙替尼，伊马替尼与波舒替尼。该信息发表于EHA。

在论及达沙替尼-伊马替尼试验结果（为期3年的DASISION随访试验）时，DeAngelo博士说，达沙替尼的耐受性似乎更好。他说，“总体而言，达沙替尼组的患者中胸腔积液的人数稍多，但伊马替尼组的所有其他副作用均更高。达沙替尼组的患者反应时间更快，并可以达到完全遗传学缓解，这在速度上几乎是（伊马替尼的）两倍。”另外他补充说，达沙替尼组中有更多的患者达到MMR，“显而易见，似乎在这些方面，达沙替尼优于伊马替尼。”

DeAngelo博士说，波舒替尼BELA试验着重观察CCyR，试验发现，CCyR与伊马替尼一致，但波舒替尼组的MMR结果更好。他说，“波舒替尼MMR和完全分子学反应率更高，但在CCyR目标方面一致，波舒替尼为79%，而伊马替尼为80%。我设想，波舒替尼比伊马替尼活性更强，但在研究主要目标CCR率方面，二者并无差异”DeAngelo博士补充说道，波舒替尼组中腹泻发生率高于伊马替尼组，但伊马替尼组报告有更多的肌肉骨骼方面以及水肿病例。“波舒替尼能够有效用于对于伊马替尼无效的患者，但其毒性特征与达沙替尼和尼洛替尼不同。最好将其作为另外一种治疗方案。”DeAngelo博士透露，他在诺华顾问委员会任职，并接受了一项来自Ariad公司的酬金。Gambacorti博士得到了来自辉瑞公司的研究资助。