调节性T细胞在慢性阻塞性肺疾病中作用的研究进展

2012-12-13 10:54 来源:国际呼吸杂志 作者:白 晶 等
字体大小
- | +

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary diseaseCOPD)是一种气道炎症性疾病,与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应有关。炎症过程涉及中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞以及多种细胞因子和炎症介质,造成肺实质的破坏,并产生全身作用。已有证据表明,COPD患者戒烟后肺内炎症持续存在.COPD炎症过程一旦启动,似乎就难以终止。现有的抗炎治疗并不能延缓COPD的疾病进程。COPD炎症发生、发展的机制还远未阐明。近年有学者提出COPD是自身免疫性疾病的假设。因此,只有研究清楚COPD炎症的发生、发展机制,开发出更强力的抗COPD炎症药物才有可能走出目前COPD治疗的“窘境”。随着1995Sakaguchi等首次报道存在具有调节功能的CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cellsTreg)后,Treg细胞具有的独特作用方式和功能特征在各种疾病中的作用引起了广泛关注。有研究表明,Treg细胞亚群参与了COPD异常自身免疫过程,且发挥了不可忽视的作用。本文就目前Treg细胞亚群失调在COPD发病机制中的作用作一简要概述。

1 Treg细胞亚群

CD4+T细胞按照分化和功能特征分为辅助性T细胞(T helper cellsTh)和TregTh细胞根据所产生的细胞因子和效应细胞的生物功能特征,分为Th1Th2Th17三种类型效应细胞。既往研究多集中在Th1/Th2平衡在COPD发病机制中的作用,但是单纯的Th1/Th2平衡已不能充分解释COPD炎症发生、发展的机制。Treg细胞是以调节自身T细胞,维持免疫耐受为主要功能的CD4+T细胞亚群。Treg细胞根据来源的不同可分为天然发生的Tregnatural TregnTreg)细胞和诱导性的Treginduced TregiTreg)细胞。nTreg细胞是由胸腺细胞自然分化发育而来的一个主要Treg细胞亚群,它来源于胸腺,分泌抑制性细胞因子白介素35interleukin-35IL-35),主要通过细胞接触机制发挥作用。iTreg是外周成熟CD4+CD25-Treg细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化成具有Treg细胞功能特征的细胞亚群,也可以直接由CD4+ CD25+ Treg细胞分化而来。它由初始T细胞在外周经多种因素诱导产生,IL-2与转化生长因子8可以诱导初始T细胞分化为Treg细胞并表达Foxp3,而加入IL-6可以阻断这一途径。iTreg主要通过细胞接触非依赖性及细胞因子依赖性机制发挥作用。Foxp3基因属于转录因子forkhead家族,该基因家族编码的蛋白具有相似的保守结构,调节目的基因的活化和表达。Foxp3Treg细胞的特异性转录因子,在调控其分化发育和功能上起很重要的作用。Treg细胞除高表达Foxp3CD25外,也表达CD45RblowCD62LD103、细胞毒性T细胞抗原4和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体等。外周血中大多数为nTreg细胞,约占小鼠或人外周CD4+T细胞数的5%10%,然而近年iTreg功能也引起了人们的关注。

近年研究显示Treg细胞的主要功能是防止其他T细胞的过度活化和维持免疫耐受,对慢性炎症疾病具有重要保护作用,Treg的缺失阻止抗原诱导的Th2细胞的分化,增加Thl细胞的分化。Treg细胞和Th17细胞在一定条件下可以相互转化。Treg细胞还能抑制NK细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒作用,抑制树突状细胞的成熟及其功能,并对单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等免疫活性细胞起到抑制或杀伤作用。因此,Treg细胞是目前发现的一种具有免疫抑制功能的重要细胞亚群,是维持体内免疫动态平衡、防止自身免疫的关键。

2 Treg细胞在COPD发病机制中作用

2.1 Treg细胞数量与肺气肿 Smyth等研究发现,与不吸烟健康者相比较,吸烟者及COPD患者支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluidBALF)中高表达CD25CD4+T细胞(CD4+CD25bright)显著增加,吸烟的COPD患者则较吸烟的肺功能正常者减少。Barcelo等研究发现,与不吸烟健康者相比,吸烟肺功能正常者及C()PD患者BALFTreg细胞占CD4+T细胞比值显著增加。Lee等研究发现相对于不吸烟的健康者,吸烟的COPD和肺气肿患者肺实质Treg细胞数量下调。我们的研究显示,香烟烟雾暴露下肺气肿大鼠的肺实质中Treg细胞比例和Foxp3mRNA表达均明显减少,停止吸烟12周后,尽管BALF中促炎因子、肿瘤坏死因子αtumor necrosis factor-αTNF-α)、IL-8已有所下降,但是肺气肿改善并不明显,同时肺气肿大鼠肺实质中Treg细胞比例和Foxp3mRNA表达依然下调,与正常对照组比较,BALFTreg细胞分泌特异性抑制性因子IL-35依然明显降低,提示戒烟后促炎和抗炎失衡未能纠正,单纯戒烟不能逆转Treg细胞下调状态及停止大鼠肺气肿的进展,肺实质中Treg细胞数量和抑制功能下降可能是肺气肿在停止吸烟后仍进展的原因。有学者提出,所有吸烟者体内都有一定程度的T细胞激活,但是肺功能正常的吸烟者体内这种T细胞激活被上调的Treg细胞所抑制,而吸烟COPD患者体内Treg细胞不能有效抑制T细胞激活,免疫反应失控,使得T细胞过度活化增殖,造成肺组织损伤、肺气肿的发生。

2.2 Treg细胞与肺功能 COPD是一种以不完全可逆的气流受限为特点的疾病,这种气流可以通过肺功能检测出来,FEV1%pred是主要检测指标。Isajevs等利用免疫组织化学方法研究发现,与不吸烟健康者相比,吸烟肺功能正常者和吸烟的中度C()PD患者大气道上Foxp3+细胞数均明显增高,且与吸烟年数呈正相关,在小气道,吸烟的中度COPD患者Foxp3+细胞数低于吸烟肺功能正常者和不吸烟健康者,且与FEV1 %pred呈负相关。

2.3 Treg细胞与COPD慢性炎症 2008Harrison等的研究发现一种主要分泌IL-17细胞因子的CD4+T细胞哑型即Th17参与香烟所致小鼠肺气肿的形成,提示Th17细胞在人类COPD的发病过程可能有重要作用。Ouyang等研究显示COPD患者的支气管黏膜中表达IL-17AIL-22IL-23的细胞较不吸烟的健康者增加。慢性烟熏刺激小鼠,CCR6+ Th17细胞在气道的浸润表达明显增强,并参与肺气肿的形成;而与野生型小鼠比较,烟熏诱导CCR6基因敲除小鼠肺气肿的程度、CD4+CD8+T细胞,单核巨噬细胞、中性粒细胞等的浸润明显减轻,提示Th17在烟熏所致的肺气肿免疫应答中起重要作用。我们研究显示,与健康不吸烟者及肺功能正常吸烟者相比较,COPD患者肺组织中Foxp3+ mRNA和蛋白表达降低的同时,RoRγt mRNA和蛋白表达增高,Foxp3+/RoRγt mRNA和蛋白表达比例降低,且这一比例与测得的FEV1%pred呈正相关。TregTh17细胞的发现拓宽了对COPD炎症形成机制的认识,有助于解释Th1/Th2轴中异常现象发生的原因。CD4+T细胞分泌的IL-17是否由Treg调控尚不清楚。已经知道有多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞和细胞因子、化学介质参与COPD炎症过程,中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、CD8+T细胞是主要的炎症效应细胞。目前尚没有研究显示COPD患者的Treg细胞与中性粒细胞数、肺泡巨噬细胞和CD8+T细胞的相关性。

2.4 Treg细胞与COPD治疗 在多种自身免疫性疾病的患者和动物模型中,均发现有Treg细胞数目的减少或功能的减弱,包括多发性硬化病、系统性红斑狼疮、Ⅰ型糖尿病、类风湿关节炎和炎症性肠病等疾病。Treg细胞靶向性治疗的应用研究早已开展,大量探索性临床前期动物实验研究中发现,过继性输注Treg细胞确实可以有效预防和控制自身免疫疾病。Treg细胞在COPD上治疗尚未开展。有研究显示,沙美特罗/氟替卡松(50/500μg)吸入治疗12周后COPD患者外周血中Foxp3+ Treg细胞占CD4+细胞百分比较治疗前增高,但是仍低于正常健康人。

3 结语

作为人体自身免疫的重要防线,Treg细胞在维持机体免疫平衡方面有着不可忽视的作用,Treg细胞的发现拓宽了对COPD炎症形成机制的认识。在COPD中发现Treg细胞数日的减少或功能的减弱,提示我们对Treg细胞数且和功能的干预,可能是今后治疗COPD的针对性靶点。但是在目前COPDTreg细胞具体的调节机制仍有待进一步的研究,了解影响Treg分化和免疫调节作用的分子机制,对最终了解COPD患者机体免疫状态,最终实现控制炎症和防治疾病进展具有重要价值。

编辑: tianyusheng

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。