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华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科 田德英
自19 世纪晚期德国科学家Robert Koch 证实了感染性疾病的细菌起源学说起，人类一直致力于与细菌感染性疾病的斗争。以青霉素为代表的抗生素的发现和发明，曾一度有效控制了细菌感染性疾病。人们在庆幸一代又一代新型广谱高效抗菌药物出现的同时，也惊叹越来越多的耐药菌株种类和越来越高的耐药比例。细菌耐药已经成为严重的公共卫生问题，而且其发展速度远远超过抗菌药物研制，有专家预言，长此以往，人类将再次陷入对细菌感染无药可治的困境，即进入“后抗生素时代”。通过对细菌耐药机制的研究来研发新的抗菌药物、正确合理应用现有抗菌药物是应对这种挑战的关键。
一、细菌耐药机制
细菌耐药的原因很复杂，抗菌药物滥用所造成的压力使细菌产生获得性耐药，如产生各种灭活酶或钝化酶、抗生素结合位点改变、细胞膜通透性改变、泵出机制。研究者和临床工作者近年来发现细菌表现为生物被膜的多细胞结构群体也是临床上抗菌药物治疗无效的重要原因。美国疾病预防与控制中心（CDC）的研究结果表明，约65％的感染性疾病与细菌生物被膜有关，这也是抗感染治疗面临的新挑战。细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体。与浮游细菌相比，生物被膜细菌对抗菌药物的抗性可提高10－1000 倍，现有药物难以清除生物被膜，造成感染反复发作。本课题组曾对铜绿假单胞菌生物被膜的胞外多糖主要成分之一——藻酸盐做过深入研究，并从临床一位反复肺部感染的老年患者的痰标本中分离出一株含新的mucA 基因突变的黏液型铜绿假单胞菌。本课题组通过同源重组对改突变基因的功能进行了研究，目前的结果表明该新型突变的mucA 基因通过藻酸盐以外的途径影响铜绿假单胞菌生物被膜的形成和耐药。进一步的深入研究还在进行中。
二、中国细菌耐药流行趋势
根据中国CHINET 2005 年度的调查结果，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）与甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）的检出率分别为69%与82%，明显高于2002－2003 年度的调查结果（分别为41.0%与29.1%）。目前国内尚未发现对万古霉素、去甲万古霉素耐药或中介金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌菌株。青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSS）的检出率为61%，也高于2002～2003 年度的结果（35.3%）。大肠埃希菌中ESBLs 的检出率在20%～57%之间，肺炎克雷伯杆菌中ESBLs 的检出率在13%～70%之间，也均高于2002～2003 年度的调查结果。
三、治疗对策
（一） 合理选择抗菌药物
1．尽可能做细菌培养和药敏试验：药敏试验结果是选择抗生素的“指南针”，要防止抗菌药物滥用，就必须重视细菌培养和药敏试验结果对临床用药的指导意义。对有临床意义的病原菌必须作细菌药敏试验，并根据试验结果选用窄谱抗菌药物进行针对性治疗。
2．经验用药策略：由于相当部分患者不能作出病原学诊断，而且许多病原学检查并不能很快获知结果，一般应尽早予以经验治疗。经验用药时要覆盖可能出现的耐药菌株，如对于产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）的革兰阴性杆菌使用碳青霉烯类、 β-内酰胺酶抑制剂复合物；对于产AmpC 酶的革兰阴性杆菌使用碳青霉烯类、 β-内酰胺酶抑制剂复合物、四代头孢菌素；对“泛耐”的鲍曼不动杆菌使用多粘菌素、替加环素；对MRSA 可使用氟喹诺酮、万古霉素；对VanA 型VRE 可使用利奈唑胺，对VanB 型VRE 可使用替考拉宁等。待细菌培养和药敏结果出来后，再有针对性地换用窄谱抗生素。
3．考虑内毒素释放问题：在抗菌药物治疗的过程中，随着细菌的裂解，内毒素从细菌的细胞壁外膜释放后进入血液循环，因而可能加重内毒素血症，从而促进一系列的炎症反应, 造成机体严重而广泛的病理损伤，因此选择杀菌过程伴随较低水平LPS 释放的抗菌药物具有重要的临床意义。影响内毒素释放的影响因素如表1：
（二）合理使用抗菌药物
应依据抗菌药物的药效学和药代动力学特点，合理安排抗菌药物的给药途径、给药间隔、给药浓度及给药时间。抗菌药物的使用间隔除要考虑其半衰期外，还应考虑有无抗生素后效应（PAE）及其长短。PAE指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降、低于MIC或消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。一般而言，各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有不同程度的PAE，但只有氨基苷和喹诺酮类对革兰阴性杆菌有比较满意的PAE，碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE, 而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则没有。抗菌药物根据药效学特性可分为浓度依赖性和时间依赖性。其特点及建议投药方法如下表：
（三）联合用药
临床上联合应用抗菌药在药效方面并不一定都可以增强疗效，在抗菌药之间可存在协同(1+1﹥2)、相加(1+1=2)、无关(1+1=1)或拮抗(1+1﹤1)现象。临床上联合用药应达到协同或相加的效果，才是用药的目的。
（四）细菌生物被膜的治疗策略
对于细菌生物被膜相关感染的治疗除了选择有效的抗菌药物之外, 更主要的是采用抑制其形成、破坏其结构、促进其崩解的措施。目前研究较多的有抑制胞外多聚基质合成或促进其降解、抑制生物被膜形成、减少细菌对生物材料的黏附等。
在过去30 年中，由于细菌耐药在世界范围内传播，因此这已经成为一个国际性的课题，并已成为21 世纪的重大公共卫生问题。合理使用抗菌药物可有效控制细菌耐药的传播、流行，减少药物不良反应，降低医院内感染的发生率，每个临床医生都应该掌握这方面的知识，更加科学、合理地使用抗菌药物，使感染性疾病得到更规范的治疗和更有效的控制。
