社区获得性肺炎(CAP)是威胁人类健康的常见感染性疾病之一。近年来,随着抗生素的广泛使用、生存环境的变化及诊断方法的不断更新,CAP的病原谱也在发生变化。有研究表明,肺炎链球菌近来在CAP中感染率有所下降,而非典型病原体如肺炎衣原体(CP)、肺炎支原体(MP)及嗜肺军团菌(LP)的感染率却在不断上升,非典型病原体在下呼吸道感染中的地位已逐渐受到人们的重视。
一、非典型病原体在CAP中的地位
既往的荟萃分析表明,CAP病原谱中非典型病原体占12%,其中CP占1%、MP占7%、LP占4%。近年来,非典型病原体在CAP中的检出率呈明显上升趋势。北美的临床试验结果显示,在CAP门诊患者中,非典型病原的诊断率为30%~55%,住院患者为8%~44%。欧洲26项前瞻性研究表明,CAP中MP、CP、LP的发病率分别位列第2、第4和第5位。Woodhead等的荟萃分析显示,3种非典型病原体感染率在门诊患者中已达20%,而在住院患者中达19.4%。Ngeow YF等调查了亚洲1756例CAP患者,结果非典型病原体占23.5%,其中CP占12.2%,MP为4.7%,LP为6.6%。由此可见,欧洲和亚洲 CAP患者非典型病原体感染率也很高。
国内刘又宁教授等在2003-2004年间检测了665例成人CAP病原,结果CP为最常见病原体(20.7%),超过了肺炎链球菌(10.3%);3种非典型性病原体总检出率为31.3%;细菌合并非典型病原体感染占全部CAP患者的10.2%。可见,非典型病原体常为CAP混合感染的一部分,而且也是我国CAP的主要病原体之一。何礼贤教授等的CAP病原学流调结果显示,CP也是最常见病原,占34.7%,而肺炎链球菌仅占15.1%;此外,MP占10.1%,LP占2.1%,总非典型病原体检出率高达46.9%。有专家认为,CP等非典型病原体极有可能在将来取代肺炎链球菌而成为CAP最主要的病原体。
过去认为,非典型病原体特别是CP和MP主要见于青壮年CAP患者,但20世纪90年代中后期的研究表明,MP、LP、CP感染在老年人中也不少见。通常CP和MP在门诊患者中常见,而LP在重症监护室(ICU)住院患者中多见。对近期41项CAP研究文献的分析结果表明,LP在门诊患者、住院患者、ICU患者中分别占1.9%、4.9%和7.9%。总体看,LP约占ICU CAP患者的12%~23%,仅次于肺炎链球菌,是第二位的重症肺炎病原体。
二、 CAP初始经验治疗中是否需要覆盖非典型病原体及其临床意义
1.相关指南推荐
由于非典型病原体检出率不断增加,北美呼吸科医师非常重视其在CAP病原学上的作用,认为CAP的初始经验治疗必须覆盖非典型病原体。2007年美国感染病学会(IDSA) /美国胸科学会(ATS)、加拿大胸科学会和感染病学会制定CAP指南,推荐初始经验治疗都要覆盖非典型病原体,单用或者联合用药。
非典型病原体培养分离困难,需要一些不易配置的特殊实验室设施,因此对其感染率的研究很难开展。而且,即使有些研究得以进行,但由于非典型病原体的诊断并无很好的实验室检测标准,因此无法对来自不同实验室的数据进行比较。这也使得临床对CAP初始治疗是否应覆盖非典型病原体持不同意见。
欧洲指南指出,初始治疗还是以β-内酰胺类抗菌药为主,治疗不佳时才考虑覆盖非典型病原体。ATS提出初始CAP治疗必须覆盖非典型病原体,原因是非典型病原体感染在北美的发病率较高(>30%)。随机临床试验表明,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类,比单用β-内酰胺类药物治疗30天的住院病死率低。
2.美国最新临床研究
一项最新发表的多中心、大规模、全球回顾性临床研究显示,非典型病原体在全球各地的检出率均较高;CAP初始经验治疗覆盖非典型病原体可改善患者预后,缩短达临床稳定的时间和住院时间,并降低死亡率。
对北美(Ⅰ)、欧洲(Ⅱ)、拉丁美洲(Ⅲ)、亚洲和非洲(Ⅳ)4个区域的4337例CAP患者进行的研究显示,非典型病原体感染率分别为22%、28%、21%和20%,4个区域的感染率相似,尤其是欧洲地区,并非如既往研究中显示的感染率较低。
该研究中,初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定的平均时间为3.2天,而未接受覆盖者为3.7天(P<0.01)。多变量分析表明,初始治疗覆盖非典型病原体患者达临床稳定速度更快,而ICU和精神状况不稳定患者最慢。可见初始治疗覆盖非典型病原体可使患者更快达到临床稳定。研究还表明,在住院时间(LOS)≤30天的患者中,初始接受和未接受覆盖非典型病原体治疗者的平均LOS分别为8.8天和9.6天(P<0.02),说明CAP初始治疗覆盖非典型病原体可明显减少平均住院天数。初始接受覆盖非典型病原体治疗患者的总病死率为7%,明显小于未接受覆盖者的11.1%(P<0.01),其CAP相关性死亡率(3.8对比6.4%,P=0.05)也明显小于未覆盖者(图1)。CAP初始治疗覆盖非典型病原体,可明显降低总死亡率和CAP相关性死亡率。多变量分析表明,初始治疗覆盖非典型病原体的患者在7天内更容易达到临床稳定,与不覆盖者的差异为5.3%(95%CI为1.1~9.5) 。此外,初始治疗覆盖非典型病原体者的临床死亡率更低,与未覆盖者的差异为6.9%(95%CI为-10.0~-3.8)。
总之,全球范围内CAP中非典型病原体的感染率均较高且相似;对于住院CAP患者,初始经验治疗覆盖非典型病原体不仅有利于CAP的早期预后,显著缩短达临床稳定的时间和住院时间,而且有利于长期预后,同时可显著降低CAP总死亡率及CAP相关性死亡率。该研究还指出,初始治疗覆盖非典型病原体的疗效在流动CAP患者中很难判断,因为无法评估达临床稳定的时间,而死亡在这些人口中又极少见。这很好地解释了为什么在许多荟萃分析中无法证明轻度CAP患者初始经验治疗覆盖非典型病原体的益处。
该研究表明,全球非典型病原体感染率达22%以上,这无疑将影响到未来CAP的研究。在今后的CAP治疗中,提倡对所有住院患者都应进行覆盖非典型病原体的初始经验治疗。
3.我国临床研究
我国一项对非典型病原体与细菌感染所致CAP的治疗分析纳入 了315例CAP患者,结果显示,β-内酰胺类抗生素单用的有效率为90.3%(112/124例);β-内酰胺类联合大环内酯类或用含氟喹诺酮类抗生素治疗方案的有效率为95.7%(180/188例)。对于非典型病原体与细菌混合感染的CAP患者,β-内酰胺类联用大环内酯类或含氟喹诺酮类抗生素的治疗有效率优于单用β-内酰胺类的患者。
该研究表明,我国非典型病原体在CAP中所占比例较大,在治疗时应选择对非典型病原体有效的抗生素,尤其是对存在基础疾病或修正因子的患者。
三、如何进行非典型病原体肺炎的抗生素治疗
由于MP和LP菌属是细胞内病原体,而CP无细胞壁,β-内酰胺类通常对这些病原体无效,青霉素、头孢菌素和复方磺胺甲硝唑(SMZ/TMP)不能有效抑制非典型病原体。红霉素和多西环素则是治疗非典型病原体肺炎传统且可靠的药物,有些病例也可选择四环素。近年来,新大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素)和新氟喹诺酮类抗生素(左氧氟沙星、莫西沙星等)的疗效显著优于红霉素,其药代动力学也有很大改善,在非典型病原体感染的治疗中占据主导地位。
最近的研究证实,与大环内酯类相比,新型氟喹诺酮类抗菌药有相似或更强的抗菌作用,并有明显的抗生素后效应。Dalhoff和Blondeau等的研究证实,LP、MP和CP对氟喹诺酮类高度敏感,尤其是新氟喹诺酮类如莫西沙星。体外药敏实验表明,抑制90% LP所需最小药物浓度(MIC90),莫西沙星为0.015 mg/L,明显优于罗红霉素、阿奇霉素和左氧氟沙星等药物(分别为0.6 mg/L、1.0 mg/L和0.03 mg/L)。新喹诺酮类治疗LP感染可能更有效,因此现已推荐用其代替大环内酯类药物。
四、小结
非典型病原体在CAP中的检出率持续升高,日益受到人们的重视。我国CAP流调中3种非典型病原体的总检出率高达31.3%,其中CP占20.7%,已成为CAP中最主要的病原体。最新研究证实,初始经验治疗覆盖非典型病原体可改善患者预后,缩短达临床稳定时间和住院时间,并降低死亡率。国内研究亦表明,CAP患者初始治疗覆盖非典型病原体的治疗有效率高于不覆盖者。与大环内酯类相比,新型氟喹诺酮类药物有相似或更强的抗菌作用,而且有明显的抗生素后效应,成为非典型病原体所致CAP治疗的理想选择。
