肺结节病诊断：从「蛛丝马迹」中寻求答案

美国马萨诸塞州波士顿大学医学中心结节病中心的 Berman 博士等在近期的 Clin Chest Med 的杂志上发表文章，综述了结节病的诊断攻略及最新进展，分享如下。

由于缺乏确定诊断的临床特征和完善的确诊检查方法，结节病目前仍属一种排除性诊断，其误、漏诊在临床上也很常见。通过仔细的病史询问和体格检查，寻找结节病的「蛛丝马迹」，或是提示为其它诊断的临床特征，是获取准确诊断的关键。有些结节病的表现是典型的，不需经组织学确认即可做出诊断。而当存在疑问时，就应进行组织学活检。

结节病的诊断需要有受累组织或器官病理学检查结果的支持，但组织肉芽肿本身并不足以诊断结节病，确诊还需要有与结节病一致的临床症状及其随时间变化的特征。因此，在某些情况下，尤其是对于那些疾病的临床证据，在多年的随访期内都局限于 1 个器官的患者，要做出结节病的「肯定诊断」，几乎是不可能的。

了解结节病

结节病是一种具有不同症状和临床表现的不明原因性全身性肉芽肿性疾病。其诊断评估的主要目标是要通过非坏死性肉芽肿的病理学证据（最好是来自 2 个或更多器官的证据），来支持相应的临床与放射学表现，并排除有相似表现和组织病理学的其他疾病。

由于在临床上达到这一目标的可能性各不相同，结节病诊断的肯定性也被分为以下 4 类（表 1），即：极有可能的、很可能的、可能的，或不太可能的。目前，结节病诊断的最高置信水平已经从「肯定的结节病」修改为「极有可能的结节病」，这实际上是承认了绝对肯定的结节病诊断难以实现。

表 1 结节病诊断的置信水平

结节病的诊断方法

结节病是一种排除性诊断，没有单一的确诊方法。因为其临床表现千变万化，所以，应在个性化基础上，采取综合的诊断策略（图 1）。据报告，50% 的结节病患者可以在出现症状后 3 个月内获得诊断，但 10% 患者取得诊断的延迟时间可长达 2 年。

按照图 1 中的诊断流程，在诊断评估过程中需要回答以下问题：

1. 临床表现支持考虑结节病的诊断吗？（见图 1，框 1）

2. 应在何时、何处进行组织活检，以支持诊断？（见图 1，框 2、3）

3. 对临床表现的其它解释已经排除了吗？（见图 1，框 4）

4. 是否存在其它器官受累的证据？（见图 1，框 5）

图 1  结节病的诊断流程
NCG = 非坏死性肉芽肿。a：一个有争议的标准；b：如异常的皮肤、结膜、泪腺或淋巴结；c：如结膜、泪腺、小唾液腺、肝脏或淋巴结。

1. 临床表现支持结节病的诊断吗？

事实上，结节病几乎可以任何方式影响任何器官（见图 1，表 2）。但也有高达 50% 的患者并无症状（如因其他原因拍摄胸片时，发现无症状的肺门淋巴结肿大）。结节病常见的症状是咳嗽、发热、关节痛、视力改变、皮肤病变，且高达 70% 患者有疲劳感。尽管其表现看似千变万化，但典型症状只有几个，其它表现则不太常见或属罕见。

在考虑结节病的诊断时，熟悉其最常见的受累器官及其相关症状，是非常有用的。表 2 显示纳入了 736 例患者的 ACCESS 研究，所观察到的患者，在诊断 6 个月内的器官受累频率；表 3 则列出了其在各器官和系统中最常见的表现。

表 2 诊断 6 个月内的器官受累频率

然而，症状本身并不足以支持结节病的诊断。其他的临床因素也应加以考虑，以增加或减少结节病诊断的置信水平，及其需要行进一步评估的理由。表 3 总结了需要加以考虑的重要临床变量，其中包括：（1）根据年龄、种族、职业和非职业暴露及家族史确定的高危人群；（2）体格检查；和（3）最初的血清学和影像学表现。

1.1  病史：了解是否属结节病的危险人群？

结节病可影响所有种族和民族的人群，患者大多在 50 岁前发病，高峰年龄为 20~39 岁。如果患者的发病年龄明显超出上述范围，应考虑为其它诊断。

非吸烟者和一级或二级亲属患有结节病者，发生结节病的相对风险较高。

应了解患者的综合性环境暴露和职业性暴露史，因为它可能会提示其它的诊断。应查询患者有无可引起肉芽肿性疾病的无机微粒暴露史，如二氧化硅、硅酸盐、锆、尤其是铍等。高达 40% 的慢性铍病可被误诊为结节病。可以接触铍的行业很多，其中包括航空航天、汽车、生物医学（牙科）、X 射线管制造、国防、电信等行业。

有机生物气溶胶的环境暴露也不容忽视，因为过敏性肺炎是其一个必须排除的重要鉴别诊断。与此类暴露相关的重要临床线索有鸟类接触（包括羽毛枕头）、热水浴缸和霉菌接触史等。最后，感染性病原体暴露史（特别是肺结核）和真菌性地方病区域旅行史，也应被问及。

表 3 在基线评估时，可增加或减少结节病诊断置信程度的病史及查体结果

HRCT = 高分辨率 CT；SACE = 血清血管紧张素转换酶；TST =   结核菌素皮肤试验；ULN = 正常值上限

1.2 体检：寻找结节病「蛛丝马迹」

应进行全面的体格检查，以寻找患者多系统受累的「踪迹」，因为多系统受累会增加结节病诊断的可信度。肺科、心脏病科、皮肤科、眼科及神经病学专科诊所之间的密切工作关系，将有助于这些评估更好地进行。

1.3 血清学和影像学表现评估

除了临床评估研究，初始评估还应包括一系列的辅助检查（表 4）。如前所述，目前并没有绝对可靠的结节病诊断检测方法，但随着时间的推移，许多辅助检查已开始在该病的诊断中显示出价值，如：血清血管紧张素转换酶（SACE）水平、结核菌素皮肤试验阴性、无症状性肺门淋巴结肿大、以及 CT 显示病变沿支气管血管束分布等。

急、慢性结节病患者出现 SACE 水平升高的比例分别为 60% 和 10%。虽然 SACE 水平大于 2 倍正常上限，在其他疾病患者中罕见，而且在癌症或淋巴瘤患者中也不常见，但仅靠血清中该酶的水平诊断结节病，既缺乏敏感性也无特异性；再加上血管紧张素转换酶基因的多态性、结节病在一般人群和无特别症状患者中的患病率较低等因素，使得 SACE 活性不适合作为结节病的筛查试验。

表 4 结节病初步评估时建议的辅助检查

1.3.1 结核菌素皮肤试验和γ干扰素释放试验：结核菌素皮肤试验（TST）应考虑作为新诊断结节病患者的检查之一。因为几乎所有的活动性结节病患者对于纯化蛋白衍生物均无反应，所以，TST 阳性提示患者为结节病之外的其他疾病。

1.3.2 无症状性肺门淋巴结肿大：在结节病的病程中，超过 90% 的患者会出现胸片异常。1961 年，Scadding 将诊断时胸片上的这些变化分为以下 4 期：0 期，胸片正常；I 期，双侧肺门淋巴结肿大；II 期，双侧肺门淋巴结肿大伴肺部浸润；III 期，仅有肺实质浸润；和 IV 期，肺纤维化伴肺实质扭曲或肺大疱。这种分类方法已经经受了时间的考验，且至今仍能继续提供有用的临床信息。

1.3.3 胸部 CT 上围淋巴管分布的异常病变：虽然相关患者经常会进行胸部 CT 检查，且 CT 在检测胸内淋巴结肿大和肺实质改变方面更具优势，但总体而言，在初始评估阶段，CT 并不能较标准胸片提供更多的有用信息。目前的共识声明也不推荐 CT 的常规使用。然而，如果已做过的 CT 显示出结节性病变沿支气管血管束分布（围淋巴管分布）的模式，确实可以增加结节病诊断的可信性，这在其伴有双侧肺门和纵隔淋巴结肿大时，更是如此。

适合进行高分辨率 CT 检查的适应症包括：（1）临床表现不典型；（2）对肺结节病与其他疾病（如特发性肺纤维化）进行鉴别；（3）指导组织标本采集部位的选择；和（4）在临床高度怀疑，但初始胸片正常的情况下，用以增加诊断的可信性。

1.3.4 其他辅助检查：虽然推荐在初始评估时，进行全血细胞计数和白细胞分类计数、血清钙和氨基转移酶等化学分析，但外周血淋巴细胞减少、高钙血症及肝功能异常（碱性磷酸酶升高最常见）等结果，并无特异性。

根据临床表现还可选择的其他检查包括：通过超声心动图和先进的心脏成像方法（MRI 或空腹 PET）检测心脏结节病、通过右心导管检测肺动脉高压、通过 25-羟基和 1,25-二羟基维生素 D 测定、血清甲状旁腺素测定、尿钙测定等方法，定义患者的高钙血症特征等。

有高达 10% 的常见变异型免疫缺陷病患者，可出现结节病样病变。因此，对于临床表现不典型的患者，应通过血清免疫球蛋白测定或血清总蛋白/白蛋白比值降低等结果，来筛查或推导其是否存在常见变异型免疫缺陷病。

2. 在何时、何处进行组织活检，以支持诊断？

2.1 不需要活检的典型表现

考虑到结节病具有很高的自限性可能，且有些患者的活检利益不足以支持其风险，所以，对于存在典型 Lofgren 综合征、Heerfordt 综合征、或无症状性双侧肺门淋巴结肿大的患者，在无组织学确认的情况下做出结节病的临床诊断，可能是合理的。

Lofgren 综合征所有特征的存在（发热、双侧肺门淋巴结肿大、踝关节肿痛，以及结节性红斑）对于结节病诊断的特异性高达 95%。Heerfordt 综合征（眼色素层腮腺炎性发热：发热、葡萄膜炎、腮腺炎伴或不伴第七对脑神经麻痹），也是结节病典型但比较少见的表现。如前所述，如果无症状患者的双侧肺门淋巴结肿大，则其为结节病可能大约是 95%。

镓扫描时显示泪腺和腮腺摄取（「熊猫征」）联合右气管旁和肺门摄取（「λ 征」或称「人字征」），是结节病诊断时一种具有特异性但缺乏敏感性的表现。而且，虽然这种独特的表现模式具有诊断结节病的潜力，但镓扫描不推荐常规应用。

2.2 活检部位的选择

在缺乏以上典型临床表现的情况下，结节病的诊断需要得到组织学证据的支持，特别是在患者需进行全身性皮质类固醇治疗、或在 3 ~ 6 个月的时间内，其临床过程仍不稳定或改善的患者更是如此。组织活检应选择在容易接近且合并症最少的部位进行（见图 1，框 3）。

经过初步评估后，与组织活检相关的以下 3 个诊断选项，就会变得突出起来。

选项 1：选择易于接近的标本采集部位：通常，在体检时所发现的可疑病变处进行活检，如皮肤病变（包括皮下组织或纹身）、鼻腔或结膜处的结节、肿大的外周淋巴结或泪腺，即可安全地确立诊断。如果缺乏这类病变，次选的标本采集部位，通常是胸内淋巴结或肺部。这是因为结节病累及胸部的几率很高。

选项 2：选择胸腔疾病的标本采集方法

肺和纵隔或肺门淋巴结标本采集的金标准方法，是分别通过外科肺活检和颈部纵隔镜来进行。但内镜下经支气管镜肺活检（TBLB）、支气管内活检（EBB）、盲法（传统）经支气管针吸活检（TBNA 或 cTBNA）、超声引导下经支气管镜活检（EBUS-TBNA）或经食管镜活检（EUS-NA）的诊断价值，已经降低了大多数患者对于侵入性外科手术活检的需要。

据报告，上述活检方法对于结节病的诊断率有很大差异：TBLB、EBB 的诊断率分别为 40% ~ 90%、和 40% ~ 60%；荟萃分析显示的 cTBNA 诊断率为 6% ~ 90%，且合并后的诊断有效性为 62%，而 EBUS -TBNA 的这两个数值则分别为 54% ~ 93% 和 79%。

许多因素都可能造成上述活检方法的诊断率变异，其中包括：活检时，患者胸片上的 Scadding 分期不同；内窥镜技术差异（如针头大小、活检或抽吸标本的数量、标本采集节点的数量、异常 vs 正常组织标本的采集，以及操作者的经验等）。而何为「推荐」的、具有最优诊断率的内镜标本采集方法，目前还没有达成共识。

最近的 GRANULOMA 试验曾试图回答以下的实际问题：对于 I 期和 II 期疾病患者，何处为更好的标本采集部位？究竟是肺还是淋巴结？这项纳入了 304 例疑似 I 期和 II 期结节病患者的前瞻性随机对照研究显示，共有 287 例受试者被诊断为结节病。其中超声引导下细针穿刺（经支气管镜或食管镜进行）纵隔或肺门淋巴结活检患者的诊断率为 74%（I 期，84%；II 期，77%）；而经 TBLB/EBB (常规支气管镜) 活检组患者的诊断率为 48%（I 期，38%；II 期，66%）。

2 组患者在 I 期疾病诊断率方面的差异具有统计学意义。超声引导下经食道穿刺术的诊断率，要高于 EBUS - TBNA（88% 和 66%）。TBLB 和 EBB 与超声引导下的结节活检相比较，有更多的不良事件。这一结果和其它新近的研究，均支持采用超声内镜引导下的 TBNA，对疑似 I、II 期结节病的患者进行纵隔及肺门淋巴结活检，而不是 TBLB 和 EBB。

选择 3：如何解决活检部位不易接近时的诊断困境？

经过初步评估后，常有患者仅存在孤立的眼、心脏、或神经症状，却没有可疑的临床发现或肺部表现可用于标本采集。在这种情况下，第三个诊断选项是如何选择一个易于接近的部位进行盲目活检，而是否这样做，主要取决于临床上通过组织学确认诊断的必要性。

一项研究纳入了 60 例仅有眼部病变而无明显眼外表现（如胸片上无双侧肺门淋巴结肿大）的疑似结节病患者，结果发现，37 例（62%）患者的 TBLB 检查显示了肺肉芽肿性改变。目前还不清楚这些患者为何未接受盲目结膜活检，而无明确病变结膜部位活检的阳性诊断率也高达 55%。

其它易接近部位的盲目活检，也显示了类似的诊断率，其中：小唾液腺、斜角肌淋巴结、肝脏、以及结节性红斑背景下的腓肠肌部位盲目活检的诊断率，分别为 20% ~ 58% 、74% ~ 80%、50% ~ 60% 和 90%。尽管这些部位的活检很少用到，但了解其诊断潜力，对于那些诊断特别困难或令人迷惑的患者，可能会有所帮助。PET／CT 是一种可用于定位隐藏有活动性疾病活检部位的新兴工具，但目前还不推荐其常规应用。

3. 是否排除了临床表现的其它？

虽然经组织学证实肉芽肿的存在，对于结节病的诊断是必要的，但组织学检查本身并不足以做出有把握的结节病诊断。因为有很多肉芽肿性炎性疾病需与结节病性肉芽肿进行鉴别。

其中，结核病、非典型分支杆菌感染、布鲁氏菌病、组织胞浆菌病、真菌感染、卡氏肺孢子虫病、原发性胆汁性肝硬化症、克罗恩病、巨细胞病毒性巨细胞心肌炎、过敏性肺炎、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、纹身、异物性肉芽肿（慢性铍病、钛、铝等）、类风湿结节、药物反应性肉芽肿等，尤其需注意区分。

经临床评估后选择的常见组织活检部位为：皮肤、淋巴结和肺。检查时，需要通过有经验的病理学家仔细寻找可诱发肉芽肿性炎症的传染性微生物和异物等方法，来排除可引起这些部位肉芽肿性炎症的病因。

3.1 结节病样肉芽肿的病理

结节病样肉芽肿没有特异性的诊断特征。其典型的组织学病变描述为：由密集的上皮样细胞和多核组织细胞构成的多发性、散在分布、结构良好、很少或无中心坏死的非坏死性肉芽肿。肉芽肿周围常有淋巴细胞环绕，而且，随着病变的老化，常可见到同心的玻璃样变。但在临床上，结节病的组织学表现可有很多变异。

包涵体在结节病样肉芽肿内较常见：在开胸肺活检标本中，星型小体和 Schaumann 氏小体（贝壳型小体）的发现率分别为 2% ~ 9% 和 41% ~ 88%；双折射 - 草酸钙晶体的发现率则高达三分之二。此外，在肺活检标本中和淋巴结活检标本中，抗酸染色和过碘酸–希夫染色阳性 Hamazaki–Wesenberg 小体的发现率分别可达到 16% 和 11% ~ 68%。

坏死和血管（动脉和静脉）受累也常见到。其中，有 35% 的病例可见到坏死的组织学表现；而血管受累（动脉和静脉）在 TBLB、开胸肺活检和尸检标本中的发现率分别为 53%、69%、和 100%。

肉芽肿在组织中的解剖位置有重要的诊断意义。例如，沿支气管血管束的分布的肉芽肿，是诊断结节病的一个重要组织线索，且与胸部 CT 上看到的「围淋巴分布」相关（见表 3）。

3.2 非典型病理学表现

不典型或非典型的组织学特征，不应阻碍结节病的诊断；需要重申的是，患者的最终诊断需要结合相关临床表现，并监测其随时间的演变，才能做出。坏死性结节病样肉芽肿与结节性结节病是否应视为不同的临床综合征或结节病的变体，目前仍有争议。但来自大量文献综述的结论表明，结节性结节病和坏死性结节病样肉芽肿就是结节病的变体。

而不明意义性肉芽肿病变（GLUS）综合征则被认为是一种不同的临床疾病，但其长期发热和肝、脾、淋巴结、骨髓等多系统受累的临床表现，使之很难从临床上将其与结节病区分开来。但后者的 SACE 和钙从不升高，且 Kveim 抗原总是阴性是其特点。

最后，常见变异型免疫缺陷病也可以表现为多器官的肉芽肿性损害，并被误诊为结节病。但反复的感染史、体检发现肺部爆裂音、肝脾肿大、CT 表现不典型，以及支气管肺泡灌洗液内 CD4：CD8 比值较低等，有助于后者的诊断。

4. 是否有其它器官受累的证据？

根据定义，结节病是一种多系统性疾病（见图 1、框 5）。但在诊断时，是否需要达到这一标准，目前仍有争论。结节病患者因单一器官表现（特别是大脑、脊髓和心脏表现）而就诊者并不少见。但值得注意的是，尽管单一器官的结节病表现并不能排除结节病的诊断，但多器官受累的存在，会增加结节病诊断的可信性。

在缺乏组织活检证据的情况下，怎样才算器官受累仍有待明确。但目前已有了最新的结节病器官评估工具，旨在建立不活检情况下的器官受累共识定义。该评估工具是基于前述 ACCESS 研究等最新文献及专家意见，开发而成。与结节病整体诊断置信水平相似，该工具将患者存在第二器官受累的置信水平也分为以下 4 类：高度可能的、至少是很可能的、可能的、和不确定的。

最终总结

Kassirer 曾经指出：「不管我们收集了多少资料，或进行了多少观察与检测，要取得绝对正确的诊断都是无法实现的。我们的任务不是要取得肯定的诊断，而是要尽量减少诊断的不确定程度，以便做出最佳的治疗决策」。

可信的结节病诊断有时是难以取得或看似遥不可及的。虽然该病的定义特征是组织病理学的，但在临床实践当中，其诊断在很大程度上是依赖于患者的临床和影像学表现。因此，结节病的诊断过程，首先应从详细回顾临床表现，以寻找与结节病相关的「蛛丝马迹」开始，而这将为进一步的评估提供依据。

不同患者需要提供的组织学支持力度各不相同。虽然根据全身性疾病的定义，来自一个部位的组织学证据本身，不足以建立结节病的诊断，但对活检组织标本进行详细的组织学研究，常常是一项重要且必不可少的诊断手段。对于非典型病例，随后的监测，包括其可能的治疗反应等，可能会显示出一个支持为结节病的临床病程。而对于另一些患者，特别是那些临床证据仅限于 1 个器官的患者，要取得诊断是需有足够耐心的，因为其诊断很可能会长期停留在怀疑阶段。

关键点梳理

1. 结节病是一种排除性诊断；诊断的基石是通过详细的病史询问和体格检查，寻找其「蛛丝马迹」，或是提示为其它诊断的临床特征。

2. 有些结节病的表现是典型的（如无症状的双侧肺门淋巴结肿大、Heerfordt 综合征和 lofrgren 综合征），不需要经组织学确认，即可做出诊断。

3. 如果诊断存在疑问，就应选择容易接近且并发症最小的病变部位，进行组织学活检。

4. 经纤维支气管镜进行胸腔疾病的标本采集或在超声引导下进行纵隔淋巴结活检，可提供较高的诊断价值，且并发症较低。      

5. 即使有组织学确认，结节病的诊断也不是完全可靠，仍有必要对其进行数年的随访，以便建立确切的诊断。