法国 Marseille 市 Timone 医院肺动脉高压（PHA）区域中心的 Renard 博士等报告，有 3 例患者在使用了以 sofosbuvir（索非布韦）为基础的抗-HCV 感染治疗后，出现了重度 PAH。文章发表在近期的 Chest 杂志上。
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病例 1：患者为男性，48 岁。因为 HIV/HCV 基因型 1b 合并感染，已接受了 24 周的 sofosbuvir+利巴韦林（RBV）治疗。治疗前，患者通过瞬时弹性成像（FibroScan）评估的肝脏纤维化评分为 F4；且临床评估、CT 扫描和上消化道内镜检查等，没有发现任何门静脉高压症的证据。在 2010 年，该患者曾接受了为期 1 年的干扰素+ RBV 治疗，但没有取得持久的病毒学应答。
其 HIV 抗病毒治疗包括恩曲他滨、替诺福韦酯和拉替拉韦，血清 HIV RNA 已无法检出，且 CD4 淋巴细胞计数为 1154 cells/mL。该患者还在接受定期进行心脏监测的冠状动脉疾病的治疗。但在开始 sofosbuvir 治疗的 4 个月前和 2 个月后进行的 2 次连续性检查中，超声心动图并未发现其存在 PAH 表现（无右心室扩大及室间隔矛盾运动、收缩期动脉压为 30 mm Hg）。
在完成抗-HCV 治疗 2 周后，该患者因逐渐加重的呼吸困难（WHO 功能分级 III/IV 级）及晕厥，而被诊断为重度 PAH。随后，其接受了波生坦作为 PAH 的特异性治疗，但仅取得了临床症状仅部分改善。回顾性分析显示，患者在 HCV 治疗前一次超声心动图和胸部 CT 检查中存在的轻度异常（分别显示右心室肥厚和肺动脉主干扩张），可能已是其临床前 PAH 的表现。
病例 2：患者为女性，50 岁。因为 HIV/HCV 基因型 1a 合并感染，已接受了 24 周的 sofosbuvir+ daclatasvir 治疗。其通过 FibroScan 评估的肝脏纤维化评分为 F4；且没有任何门静脉高压症的证据。患者先前未接受过任何抗-HCV 治疗。所用的抗 HIV 感染治疗为恩曲他滨、替诺福韦酯和 dolutegravir，且血清 HIV RNA 已无法检出，CD4 淋巴细胞计数为 624 cells/mL。
该患者自 2006 年开始使用波生坦治疗其 PAH，并定期进行监测。在启动 DAA 治疗前 1 个月，患者的 WHO 功能分级为 II 级；脑钠肽水平正常，为 88 pg/mL；6 分钟步行距离为 550 米。治疗前的超声心动图（ECG）检查显示轻度室间隔矛盾运动、轻度三尖瓣反流、肺动脉收缩压 75 mm Hg、右心室无扩大且收缩功能正常、三尖瓣瓣环平面收缩期偏移 23 mm。
患者一年前的 ECG 参数与上述相似，且多次复查脑钠肽水平均正常，提示其 PAH 稳定。在完成抗-HCV 治疗数周后，该患者因呼吸困难加重和晕厥先兆，而被诊断为 PAH 急性加重伴血流动力学极不稳定状态和右心衰竭。该患者在 ICU 内迅速接受了静脉用依前列醇治疗。4 个月后，其临床和血流动力学得到了持续改善。
病例 3：患者为女性，60 岁。患有 HCV 基因型 1a 感染及肝硬化。其 Child-Pugh 分级及终末期肝病模型评分分别为 6 分和 8 分，并有门脉高压症病史（食管静脉曲张和腹水）。因为对先前（2014 年）的 IFN+RBV 治疗无应答，医生准备为其实施 24 周的 sofosbuvir+daclatasvir 抗病毒治疗。
在开始这些 DAA 治疗前，患者有轻度呼吸困难（WHO 功能分级 II 级），但没有行进一步的检查。经 DAA 治疗 8 周后，其因呼吸困难迅速恶化及晕厥，而被诊断为 PAH。
患者在 ICU 接受了序贯给药的联合 PAH 治疗（西地那非，然后静脉使用依前列醇和波生坦），以及静脉使用的升压药治疗后，其临床和血流动力学状况迅速获得了长达 4 个月的改善。而其抗病毒治疗在入院后（开始抗病毒治疗 2 个月后）即停用。
以上 3 例患者在诊断为严重 PAH 时的 HCV 病毒载量均为阴性。
临床讨论
根据最新的临床分类，PAH 可能与某些疾病相关，其中包括 HIV 感染、门静脉高压症，以及药物或毒素暴露等。在已知与 PAH 发生相关的药物中，抑制食欲的药物被认为是「肯定的」危险因素，而α干扰素（IFN-α）则是「可能的」危险因素。
目前，随着强效且安全的新型直接作用抗病毒药物（DAA）的出现，人们已可使用无干扰素的方案来治疗慢性丙型肝炎。而 sofosbuvir 作为这类 DAA 中的一种口服核苷酸类似物，可以抑制 HCV 聚合酶，进而快速抑制 HCV 的复制。
先前的数据表明，sofosbuvir 联合利巴韦林（RBV）和最近的其他新型 DAA（如 daclatasvir，simeprevir，或 ledipsavir），可以治愈至少 85% 的慢性 HCV 感染患者。因此，其已被纳入大多数无干扰素的抗-HCV 治疗方案中（包括任何基因型和任何肝纤维化程度的 HCV），且患者的耐受性良好，没有任何严重不良事件发生。甚至在患者存在门脉高压症或 HIV 感染等与 PAH 相关疾病的情况下，也无 PAH 发生。
尽管在接受无干扰素抗-HCV 治疗方案的患者中，非特异性呼吸困难被认为很常见，且劳力性呼吸困难也较常见。但据本文作者所知，此前还没有患者因为使用以 sofosbuvir 为基础的抗-HCV 治疗，而出现新获诊断的 PAH 或原有 PAH 恶化的报告。
在本文所报告的 3 例患者中，第 2 例患者先前已确诊为 PAH，第 1 例患者则为可能的临床前期 PAH；而且这些 PAH 可能与 HIV 感染（例 1 和例 2）、门静脉高压症（例 3）、或曾经的干扰素治疗（例 1、例 3）等因素有关。但 HIV 和门脉高压症所致的 PAH，在诊断时的初始临床表现罕有如此严重者（WHO 功能分级 IV 级、晕厥、临床病情快速进展、低心输出量等）。
其次，DAA 治疗前的反复评估表明，先前已有 PAH（例 1）及冠状动脉疾病（例 2）患者的心功能均稳定。此外，据 Savale 等的研究，干扰素所致 PAH 患者的血流动力学和临床特点多不严重。而这些均不符合本文所报告患者的特点。相反，根据法国药物警戒指南及上述患者 PAH 事件的发生时间，提示其与包括 DAA sofosbuvir 在内的抗-HCV 治疗之间存在关联。
重点梳理
1. 临床医生应该注意 HCV 感染患者使用新型 DAA 治疗与 PAH 发生之间的潜在风险。
2. 在 DAA 治疗期间，应对那些先前被诊断为 PAH 或存在 PAH 危险因素的患者，进行仔细的心脏监测。
3. 鉴于此类 PAH 潜在的严重程度，其一旦发生，应尽快转往相关的专家中心进行确诊和特异性的 PAH 治疗。
4. 对于疑似 DAA 诱发或导致加重的 PAH 病例，应及时报告给政府和药品生产企业的有关部门。
