慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。目前，COPD在全世界有极高的发病率及致残率，是第四位致死的常见疾病，已给社会带来沉重的经济负担。如何防治C（）PD已成为呼吸领域一项重要课题。现阶段，除了戒烟，其他疗法都不足以证明可以防止COPD的进展。正因为目前治疗COPD的药物疗效有限，研发新药又进展缓慢，人们现在又把目光重新聚焦于“旧药新用”。维生素D作为一种熟悉的分子，其在COPD中对骨骼以外的潜在作用正在被挖掘。
1 维生素D缺乏与COPD流行病学
根据目前统计，估计全球有10亿以上的人血清维生素D水平缺乏，其中老年人接近一半的比例。有研究表明，欧美一些居住社区中的老年人患维生素D缺乏的比例高达40%～100%。维生素D缺乏在普通人群中似乎是被忽视了。在1998年，一项针对住院患者的调查显示维生素D缺乏是相当常见的。根据用于定义维生素D缺乏的水平，这些总住院患者数的57%～93%可以定义为缺乏。而对COPD患者中的血清维生素D水平的研究极少。一个针对丹麦社区COPD患者的研究中，其中68%患有骨质疏松或骨质减少。Riancho等发现COPD患者在没有应用糖皮质激素的情况下与正常对照组比较，血清的25-羟基维生素D[25-（OH）D]水平显著降低。一项研究中发现在COPDⅢ级和Ⅳ级的患者中分别有60%和77%表现为维生素D缺乏。在我国的一项研究中发现，与健康对照组相比，中度、重度及极重度COPD患者的血清25-（OH）D水平随着GOLD分级的增加而降低（P＜0.05）。
2 维生素D与COPD遗传易感性
有人观察到吸烟的美国黑人患气流阻塞的进展速度比白人更快，与此相似的研究是，美国黑人中维生素D水平较低者，其患COPD的风险更大。有证据可以将遗传变异体包括维生素D途径与COPD联系起来。例如，维生素D结合蛋白的单核苷酸多态性（SNP）可保护COPD，但其具体保护机制目前尚未明确。由于维生素D结合蛋白中类似的SNP可能还会影响到25-（OH）D和1，25-（OH）2D的循环水平，因此我们猜测1，25-（OH）2D的生物利用度可能介导SNP的保护作用。一项研究显示COPD患者中维生素D缺乏高流行性与维生素D结合基因变异相关：Janssens等将414例戒烟者做血清25-（OH）D水平检测，评估维生素D状况与发生COPD的关联。属维生素D结合基因（GC）典型基因rs7041和rs4588变异，检测他们对25-（OH）D水平影响。结果发现在T等位基因易感因子rs7041纯合子携带者中，25-（OH）D水平减少25%。此相关性不依赖于性别、吸烟史、季节变化、COPD严重程度和rs4588。进一步可以观察到的是，在COPDⅢ级和Ⅳ级T等位基因rs7041纯合子携带患者中，25-（OH）D水平＜20 ng/ml者分别占76%和100%。调整性别、年龄、吸烟史等影响因素后，进一步显示rs7041T等位基因纯合子携带者增加了患COPD的风险。而更多的设计良好的COPD此类遗传学研究尚待出现。
3 维生素D和免疫调节
目前研究显示，在COPD中浸润的T细胞存在Th1细胞/Th2细胞失衡，以Th1/Tc1为主。Th17是一群在慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病中有着重要作用的T细胞亚群，Th17主要通过分泌IL-17A（即IL-17）发挥作用。一项研究显示，支气管黏膜中表达IL-17的细胞在COPD患者要比对照组（不吸烟的健康者）增加。另一项研究观察到支气管肺泡灌洗液（BALF）中分泌IL-17的细胞在小鼠肺气肿模型要比对照组增加。这些都提示Th1和Th17这两种细胞可能同时在COPD的慢性炎症的发生发展过程中起一定作用。几项小鼠模型显示，1，25-（OH）2D可以通过Th1/Th17对Th2细胞的应答与调节性T细胞的免疫应答来逐渐下调适应性免疫系统，这提示1，25-（OH）2D对人体Th1介导的自身免疫性疾病可能具有尚未发掘的治疗作用。与多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿关节炎和克罗恩病等不同，COPD通常被认为不是一种自身免疫性疾病。然而伴随COPD病情不断加重，肺部CD4+和CD8+细胞数量增加在COPD适应性免疫系统中起到重要作用。最近在COPD晚期人体中检测到弹性蛋白片段特异性Th1细胞，它是由吸烟所致炎症释放的弹性蛋白片段诱发的。另一方面，Th17与RA等自身免疫性疾病模型有关，也可能与COPD有关，因为IL-17在中性粒细胞浸润以及杯状细胞黏液形成过程中起重要作用。虽然Th1和Th17细胞影响COPD的特殊作用还有待进一步研究证实与阐明，但我们推测维生素D可能通过下调这两种细胞来改善病情。自身免疫性疾病和COPD加重的高峰期发生于冬季和早春，而此时的25-（OH）D水平最低，这也许进一步支撑了维生素D、COPD及适应性免疫相关联的说法。
4 维生素D和基质金属蛋白酶（MMP）
蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡可以导致肺气肿的发生。蛋白酶包括中性粒细胞弹性酶、组织蛋白酶、MMP、颗粒酶、穿透因子等，这些酶可以消化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构。其中MMP是一组由中性粒细胞、巨噬细胞和气道内皮细胞分泌的内源性多肽酶，可以将包括弹性蛋白、胶原、蛋白多糖、层黏素和纤维结合素等肺实质细胞外基质降解。胶原酶（MMP-1）和明胶酶（MMP-9）在肺气肿患者BALF中的水平增加。巨噬细胞内MMP-1和MMP-9在肺气肿患者肺泡灌洗液中的表达也高于正常人。维生素D不仅在骨组织同样也在肺组织维持细胞外基质的稳定，并且可能在COPD发展过程中起重要作用。Boyan等发现维生素D可以通过MMP来调节肺组织细胞外基质的动态平衡。MMP-9被证明可以诱导COPD患者痰液的分泌，这可能是COPD发展的一个诱因。TNF-α可以上调MMP-9的表达，具体机制可能是因为MMP-9基因启动子上有NF-κB，TNF-α可以激活NF-κB.激活的NF-κB可直接上调MMP-9的表达，激活的NF-αB还可以反馈性上调TNF-α来进一步促进MMP-9的表达。维生素D能够抑制TNF-α诱导的MMP-9在角质细胞中的表达。维生素D缺乏可能使这种抑制作用减弱从而加剧肺组织的损伤和破坏。
5 维生素D与肺功能
目前反映维生素D缺乏与肺功能之间有关联的最佳证据是美国的第三次国家健康和营养调查（NHANESⅢ）。Black等检测了从NHANESⅢ（针对14 091名20岁以上的美国公民的横断面调查）得到的肺功能测定数据后发现，血清25-（OH）D水平与肺功能，尤其是第1秒钟用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）之间存在显著正相关。在调整了如年龄、性别、吸烟史、种族、哮喘/支气管炎病史和体质量指数等潜在影响因素后，进一步发现：在最高和最低的血清25-（OH）D水平组中，FEVI的均数相差126 ml，而FVC的均数相差172 ml（P值均＜0.0001）。尽管未发现血清25-（OH）D水平与气道阻塞有明显的相关性，但以上所观察到的剂量一反应关系暗示了它们之间的因果关系。而国内对此研究极少。邢晓莉等发现COPD急性加重期患者中血清1，25-（OH）2D与肺功能指标FEV1、FEV1/FVC呈正相关。维生素D缺乏和肺功能下降的关联可能依靠VitD的血钙效应。研究发现，肺活量、肺总容量下降与胸椎骨折相关联的病例越来越多，这一现象是VitD缺乏的直接后果。Nuti等观察了3 030例卧床的COPD患者，发现COPD的严重程度和骨折之间存在强关联。与骨质疏松有关的脊柱后凸造成肋骨的活动性和吸气肌功能受限制，这与FEV1和FVC的下降相关。胸骨架的改变可能会导致COPD的呼吸肌功能衰竭。
6 维生素D与COPD康复治疗
骨骼肌无力在COPD中晚期很常见，而且是呼吸衰竭和死亡的一个独立预测因子。尽管COPD中骨骼肌无力的机制尚未完全清楚，但种种迹象表明了维生素D对骨骼肌健康的作用，流行病学研究发现，25-（OH）D水平与老年人下肢肌力呈正相关。在长期随访的老年人中，维生素D的状况预测了其体能及衰退情况。此外，几项双盲随机对照试验表明，补充维生素D能增强肌力和肌力平衡，且降低老年人跌倒的危险。甚至可以推测，COPD患者出现的肌无力和康复训练效果均可支持这一假说。在国内的一项研究中，对COPD稳定期患者血清1，25-（OH）2D与COPD生活质量评分进行相关性分析，发现血清1，25-（OH）2D与SGRQ活动部分评分呈负相关。表明血清中1，25-（OH）2D水平越低，COPD患者生活质量越差，提示补充维生素D可能提高患者的生活质量，改善预后。Hornikx进行的一项小规模随机试验的结果显示大剂量维生素D似乎可辅助COPD患者的肺部康复，显著提高最大摄氧量，并且有增加最大工作负荷和6分钟步行距离的趋势。
综上所述，维生素D与COPD在各方面的关联已经取得一些令人鼓舞的研究结果。COPD是一种可以预防和治疗的疾病，现在提倡对COPD的早预防和早期干预治疗，在现阶段对COPD的早预防和早期干预治疗的药物和方法不多的情况下，维生素D作为一种方便、价廉、易获得、易接受的药物，为COPD的早预防和早期干预治疗提供了一种可行性的选择。但是维生素D与COPD关联中很多具体机制还不足很明确，还有待进一步的研究证明。根据现有的证据，需要进一步调查，以确定维生素D是否对肺损伤和肺功能的机制方面有直接影响。进一步的研究还可以探讨，补充维生素D是否可以在预防或治疗COPD 中提供益处，维生素D在COPD中的疗效和安全性以及COPD中25-（OH）D的最佳水平范围或者是预防和治疗COPD中补充维生素D的最佳剂量标准。
