罕见病例:不明原因的劳力性呼吸困难

2017-02-09 17:35 来源:丁香园 作者:曹文浩
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近日,来自意大利罗马的 Internullo 等报告了一例病因罕见的劳力性呼吸困难患者,最终诊断为线粒体肌病,文章近期发表在 Thorax 杂志上。

病例介绍

22 岁女性患者,2 年前开始出现进行性不明原因劳力性呼吸困难,行走或跑步时尤为明显,休息后可逐渐缓解。因此,患者只能参与一些非竞争性运动。患者否认胸痛、咳嗽、乏力或肌无力。

患者既往诊断为结节性甲状腺肿,长期规律服用左旋甲状腺素。患者间断有胃肠道不适症状,考虑为乳糖不耐受,但患者并未食用无乳糖膳食。家族史显示有一叔叔儿时因心律失常去世。

患者的心肺及神经学方面检查结果无特殊异常。肺功能结果正常(最大肺活量 FVC、第一秒用力肺活量 FEV1 分别占预计值百分比为 88%、96%,FEV1/FVC 为 0.95,一氧化碳弥散量占预计值百分比为 96%)。血常规、肝肾功能、风湿方面均阴性。

随后患者进行心肺运动试验 CPET(设置递增负荷为 10W 每分钟,峰换气比值(RER)为 1.6),直到精疲力尽,全身肌肉疲劳。

研究发现,在未出现心肺方面症状前提下,当患者达到极限运动量时衡量其主观劳累程度(以伯格评分满分 10 分计算):呼吸困难 9/10,下肢无力 10/10。CPET 结果显示:患者的运动耐量严重下降。最大工作强度及工作效率也受影响。

运动试验过程中的呼吸模式分析显示:患者的通气效率下降,但峰值正常,其呼吸储备在运动停止后无显著下降。值得注意的是,患者达到运动峰值时的氧气通气当量非常高,呼气末的氧分压很高,但二氧化碳分压很低。代谢图谱研究结果显示乳酸阈值下降。

心脏方面评估显示,患者静息心率 110 次/分,运动后其心率储备急剧消耗,氧气脉冲峰值较低。血压水平一直处于正常范围。未出现心率失常、心室复极化异常、心肌缺血等征象。

总之,患者 CPET 的运动耐量减少,换气比值逐步上升,无氧阈值下降,这提示可能存在早期乳酸酸中毒。此外,患者的氧气运输和肌肉吸取氧气存在严重缺陷,动脉血气分析(ABG)显示混合性酸碱失衡,运动峰值时明显存在酸中毒。

以上临床和实验室检查,包括:CPET 和 ABG 指标,均提示患者不存在心肺方面疾病,考虑诊断为以骨骼肌氧利用改变为特征的代谢障碍。因此对该患者进行了肌肉活检,并行免疫组化分析,包括 HE 染色,弹性纤维染色、细胞色素 C 氧化酶、琥珀酸脱氢酶(COX/SDH)及 ATP 酶染色等。

结果显示,组织学上最怪异的是在 COX/SDH 染色上出现一些纤维,肌膜下的密度增高,同时有线粒体增值。只有一条 COX 缺陷的纤维,未见 COX 不存在的纤维。网状纤维三色染色未见不规则的红色纤维。另外,在纤维大小上存在一个微小突变,没有肌肉坏死或变性。没有炎性细胞浸润,肌内膜纤维化。超微结构检查证实了线粒体肌膜增殖。

综上结果提示,患者应诊断为线粒体肌病。为了论证这一诊断,从患者的肌肉匀浆物提取线粒体全基因进行测序,发现 MTTL1 基因上的 m.3250T>C 突变。同样的改变在患者及其母亲的外周淋巴结线粒体基因中发现。限制性片段长度多态性分析显示 m.3250T>C 突变是异质的,约 80% 的突变负荷存在于患者肌肉中,不到 20% 在血中,不到 10% 在其母亲的血中。

于是,根据既往研究结果,给予患者左旋肉碱(每天 5 g)和核黄素(每天 200 mg)补充治疗,并对患者进行为期 1 年的随访评估。

随访中患者诉运动量有明显提升。再次行 CPET 检查(与前次相同运动参数)发现,患者运动能力依然存在受损,最大工作率下降,乳酸阈值减小,氧气暂停值低,通气效率中度受损,氧气通气当量较高。然而,患者的静息心率、心率储备已恢复正常,伯格水平评分提示主观劳累程度也显著提升(极限运动量时:呼吸困难 4/10,肢体乏力 5/10)。

讨论

本例中患者 CPET 运动耐量下降,无氧阈提前到达,静息和运动时的乳酸水平升高,且没有心肺、血、肝肾方面异常,也无酒精或药物中毒史,此时临床医生应该怀疑骨骼肌氧利用障碍的代谢疾病,随后肌肉活检和基因测序诊断出线粒体肌病。

尽管目前此病无特效治疗药,但核黄素及左旋肉碱、辅酶 Q10 等已被证明可改善患者临床症状。而这些药物生效的原因,需要更多研究来进一步阐述。

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编辑: 李晴

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