慢性阻塞性肺疾病 (慢阻肺) 是一种常见的可以预防和治疗的疾病，因大量接触有害颗粒或气体引起气道/肺泡异常引起，持续的呼吸系统症状、持续气流受限为其特征性表现。肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制之一。吸入糖皮质激素（ICS）可广泛作用于多种炎症细胞和炎症因子，抑制慢阻肺患者气道炎症，与长效β2 受体激动剂（LABA）联用可显著降低慢阻肺急性加重风险，改善肺功能，是临床常用的治疗慢阻肺的药物。[1, 2]
1. 撤除 ICS 使慢阻肺患者病情加重
COSMIC 研究 [3]：
入组了 497 例慢阻肺患者，急性加重 ≥ 2 次/年、FEV1 49%。两组均先接受氟替卡松沙美特罗 3 个月，然后随机分为沙美特罗/氟替卡松组或者沙美特罗治疗 1 年。糖皮质激素撤除组，慢阻肺患者 FEV1 快速持续下降，（p＜0.001），轻度急性加重明显增加（1.3 vs 0.6，p = 0.02），呼吸困难指数及夜间受困扰比例明显增加（p＜0.001）。
图 1 FEV1 和 FEV1/FVC 较基线变化量
GLUCOLD 研究 [4]：
纳入了 114 名中重度慢阻肺患者，研究分为两个阶段：
GL1：患者随机分为 4 组，丙酸氟替卡松 6 个月+安慰剂 24 个月、丙酸氟替卡松 30 个月、丙酸氟替卡松/沙美特罗 30 个月、安慰剂 30 个月。
GL2：对患者进行 5 年的随访，并检测气道炎症相关指标。
结果发现，中重度慢阻肺患者接受 ICS 治疗 30 个月后停用 ICS 5 年导致气道炎症复发，炎症细胞产生增加，同时伴随肺功能的快速下降。因此，中重度慢阻肺患者长期使用 ICS 可有效控制炎症，但撤除 ICS 后气道炎症会加剧，表明慢阻肺患者撤除 ICS 后其抗炎效应不能维持。
图 2a 支气管活检组织炎症细胞计数变化；b 诱导痰炎症细胞计数变化
2. 撤除 ICS 使慢阻肺患者肺功能加速恶化
WISDOM 研究 [5]：
入组了 2485 例有急性加重史的重度和极重度慢阻肺患者，在为期 6 周的导入期接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松三联治疗，随后被随机分为继续三联治疗组和 ICS 撤除组，ICS 撤除组患者在超过 12 周的时间内分 3 步撤除氟替卡松。结果显示，在第 18 周，完全停止激素治疗组与激素治疗组相比，FEV1 降低了 38 mL（p＜0.001）。第 52 周研究结束时，完全停止激素治疗组与激素治疗组相比， FEV1 下降了 43 mL（p = 0.001）。Robab 和 Pablo 等研究 [6] 显示，正常人的 FEV1 每年下降值男性为 19.6 mL/年，女性为 17.6 mL/年。
图 3 慢阻肺患者从 LAMA+LABA+ICS 三联治疗中撤除 ICS，后期肺功能下降较继续三联治疗组显著加速
GLUCOLD 研究 [7]：
纳入了 114 例中重度慢阻肺患者，研究分为两个阶段，为期 7.5 年：
GL1（2.5 年）：分为 4 组①随机接受氟替卡松（FP，500 mg bid）6 个月+安慰剂 24 个月（F6）；②FP 30 个月（F30）；③沙美特罗/氟替卡松（50/500 μg bid）30 个月（FS30）；安慰剂 30 个月。
GL2（5 年）：随访 5 年，并定期评估肺功能等。
结果显示，慢阻肺患者长期用药后撤除 ICS 可加速肺功能下降速度。提示治疗最初 30 个月对慢阻肺疾病进展的获益作用来自 ICS，且此作用在撤除后不能被维持。
图 4 四组患者的平均 FEV1 随时间变化量
虽然也有研究报道，撤除 ICS 后未导致不良后果，但深入剖析入组人群后会发现：
OPTIMO 研究 [8]，是一个真实世界的观察性研究，入组了 914 例 FEV1>50% 且急性加重 ≤ 1 次的慢阻肺患者；
INSTEAD 研究 [9] 入组的均是慢阻肺没有急性加重史的慢阻肺患者。
两个研究的结论均是针对急性加重低风险且肺功能在轻中度的慢阻肺患者，对于急性加重高风险的慢阻肺患者撤除 ICS，可能会导致肺功能下降速率加快，症状加重，生活质量下降。中国慢阻肺患者多为急性加重高风险患者，对于慢阻肺这样的慢性疾病，减少症状和降低风险是管理目标，所以降阶梯治疗需谨慎。
3. 未联用 ICS，LAMA 不能减少急性加重高风险慢阻肺患者的急性加重风险
UPLIFT 研究 [10] 是一项为期 4 年的随机、安慰剂对照试验，研究将 5992 例患者随机分为噻托溴铵治疗组和安慰剂组，研究期间允许患者继续使用其常用的慢阻肺治疗药物（吸入性抗胆碱能药物除外）。分析发现，急性加重高风险患者，若未使用 ICS，噻托溴铵较安慰剂并未减少急性加重风险（P = 0.4629）；若未使用 ICS，噻托溴铵较安慰剂并未减少急性加重次数（P = 0.1670）。
表 1 慢阻肺患者症状急性加重事件发生情况
图 4 慢阻肺患者症状急性加重事件比例
总结
慢阻肺患者治疗目标为快速缓解症状，降低未来发生不良事件的风险（如降低未来急性加重风险）。在有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者中，ICS/LABA 联合治疗相比二者单药治疗，可更好改善肺功能和健康状态，并减少急性加重。（GOLD2017）。因此，撤除 ICS 使慢阻肺患者病情加重，加速肺功能恶化，增加气道炎症，且未联用 ICS，LAMA 不能减少急性加重高风险慢阻肺患者的急性加重风险。
参考文献
[1] CALVERLEY P M, BOONSAWAT W, CSEKE Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease [J]. The European respiratory journal, 2003, 22(6): 912-9.
[2] SZAFRANSKI W, CUKIER A, RAMIREZ A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease [J]. The European respiratory journal, 2003, 21(1): 74-81.
[3] WOUTERS E F, POSTMA D S, FOKKENS B, et al. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial [J]. Thorax, 2005, 60(6): 480-7.
[4] KUNZ L I, TEN HACKEN N H, LAPPERRE T S, et al. Airway inflammation in COPD after long-term withdrawal of inhaled corticosteroids [J]. Eur Respir J, 2017, 49(1):
[5] MAGNUSSEN H, DISSE B, RODRIGUEZ-ROISIN R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD [J]. N Engl J Med, 2014, 371(14): 1285-94.
[6] KOHANSAL R, MARTINEZ-CAMBLOR P, AGUSTI A, et al. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180(1): 3-10.
[7] XU B, LIN L, XU G, et al. Long-term lamivudine treatment achieves regression of advanced liver fibrosis/cirrhosis in patients with chronic hepatitis B [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(2): 372-8.
[8] ROSSI A, GUERRIERO M, CORRADO A, et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO) [J]. Respir Res, 2014, 15(77.
[9] ROSSI A, VAN DER MOLEN T, DEL OLMO R, et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD [J]. Eur Respir J, 2014, 44(6): 1548-56.
[10] TASHKIN D P, CELLI B R, DECRAMER M, et al. Efficacy of tiotropium in COPD patients with FEV1 >/= 60% participating in the UPLIFT(R) trial [J]. COPD, 2012, 9(3): 289-96.
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