在循证医学大行其道的今天，基于完美设计的 RCT 研究获取的阳性结论主导着临床医生的医疗行为。但为了最大可能地保证获得成功的阳性结果，在研究设计中会有什么小秘密吗？下面我们对以针对慢阻肺急性加重为研究目标的临床研究加以剖析，来试图回答这个问题。
慢阻肺管理的主要目标之一是减少急性加重，自从 ISOLDE 1 研究之后，大型临床研究都将减少慢阻肺急性加重频率或延缓急性加重时间作为主要研究目标。但如何来定义慢阻肺急性加重呢？多数研究均以医疗资源的额外使用来定义慢阻肺急性加重：中度急性加重定义为需要使用系统性糖皮质激素和/或抗生素，而需要住院则定义为重度急性加重。
但不同的药物在减少不同类型的慢阻肺急性加重上表现不同， INSPIRE 研究 2 告诉我们：LAMA 和 ICS/LABA 在整体上改善急性加重的效能相仿，但 ICS/LABA 在改善需额外使用全身糖皮质激素的急性加重类型方面优于 LAMA，反之 LAMA 在改善需额外使用抗生素的急性加重类型方面优于 ICS/LABA。显然这一研究结论就清晰地提示后来的研究设计者如何来更巧妙地定义慢阻肺急性加重，凸显放大研究药物的优势， 从而最大可能地保证获得阳性的研究结果。
例如多数为抗炎药物设计的临床研究中为了凸显抗炎药物的疗效，往往会将中度急性加重定义为需要使用全身糖皮质激素和/或使用抗生素。在评估在噻托溴胺基础上加用布地奈德/福莫特罗的疗效 3 及罗氟斯特的注册试验中，我们都看到了这种定义方式，这样就可以尽可能地减少 ICS 对细菌感染疗效较差这一不利因素，而保证结果可以不被细菌感染导致的急性加重所拖累。这种设计方案在 SUMMIT 研究中就看到了显效 4。
而对于固定组合的双重支气管扩张剂（LABA/LAMA）来说，我们都清楚其改善慢阻肺患者症状的疗效优于 ICS/LABA 联合制剂。因此，不同于既往以需要额外使用系统性糖皮质激素和/或抗生素或需要住院作为慢阻肺急性加重的传统定义，两项关于 LABA/LAMA 复合制剂的临床研究 5，6 均采用了每日电子症状日记卡来提示受试者和研究人员将症状的加重即作为一次慢阻肺的急性加重事件，这样的定义方法相对于未使用症状日记卡的临床试验，可能会导致症状加重过多的被识别为急性加重，因此对于控制症状更有效的双重支扩剂来说，使用症状日记卡识别急性加重可能会有利于其得出更优的结果。而正是基于这两项巧妙设计的研究所获取的阳性结论，GOLD2017 将 LABA/LAMA 复合制剂作为首选，推荐用于有症状的急性加重高风险患者。
考虑到对一个新疗法的大量投入，当它进入以减少慢阻肺急性加重为主要研究结果的后期临床试验阶段时，申办方无疑是希望获取一个阳性的结果以利于注册，因此为了增加获得有利的结论性结果的可能性进行试验设计本身并没有错误。但当将这一巧妙设计得出的研究结论投入临床实践时，临床大夫必须注意到这些重要而微妙的事项，并开展更多的临床研究来重复证明某一治疗策略的有效性。
本文主要引自 Lancet Respir Med. 2017 Jun;5(6):466-468. Clinical trial research in focus- time to reflect on the design of trail in AECOPD
参考文献：
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