2017 年 8 月《肺部药物与治疗学杂志》（Pulmonary pharmacology & therapeutics，IF 2.525）发表了希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学医学院 Papakonstantinou E 等学者进行的研究。由于慢阻肺（COPD）患者气道平滑肌细胞存在透明质酸代谢异常，且慢阻肺急性加重会导致透明质酸的炎性降解。该研究评估了联用糖皮质激素和长效β2 受体激动剂（LABA）在慢阻肺患者透明质酸（HA）病理代谢中的作用。
研究首先对气道平滑肌细胞（ASMC）进行了细胞原代培养。气道平滑肌细胞是通过支气管内膜活检取得，分别来自 8 名慢阻肺患者（COPD-ASMC，平均年龄 54.6 岁，FEV1% 预测值为 57.0%）和 10 名健康对照受试者（C-ASMC，平均年龄为 37.5 岁，FEV1% 预测值为 99.2%）。研究使用糖皮质激素（布地奈德或氟替卡松）和 LABA（福莫特罗或沙美特罗）对原代气道平滑肌细胞进行了处理。
研究人员继而招募了 24 名受试者进行试验。这些受试者来自一个由 97 名慢阻肺患者构成的队列研究（BASCO 研究）。招募的 24 名慢阻肺患者中，11 名患者未接受任何治疗，13 名患者已接受了吸入糖皮质激素（ICS）+LABA 治疗。这 24 名慢阻肺患者均接受了诊断性支气管镜检查，并留置支气管肺泡灌洗液（BAL）接受进一步评估。
研究使用 ELISA 法评估了气道平滑肌原代细胞培养和 BAL 中透明质酸的分泌情况，使用 RT-PCR 法评估了透明质酸合成酶-1（HAS-1）和透明质酸酶-1（HYAL-1）的基因表达， Western blotting 评估了 HAS-1 和 HYAL-1 的蛋白质表达情况，逆转录酶谱分析评估了透明质酸酶活性。
研究发现，ICS 和 LABA 联合使用可刺激慢阻肺患者气道平滑肌细胞分泌高分子量透明质酸，这一效应与 HAS-1 表达增加及 HYAL-1 表达减少相关。ICS 和 LABA 是通过其特异性受体发挥作用，当使用特定受体拮抗剂后，上述药物效应就会被抑制。
相比未接受治疗的慢阻肺患者，已使用 ICS+LABA 治疗患者，其 BAL 中 HA 水平较高、HYAL-1 水平及 HYAL-1 活性较低。
上述结果说明，糖皮质激素和 LABA 联合应用可纠正慢阻肺患者透明质酸的病理代谢过程。本研究提示联合应用糖皮质激素和 LABA 在治疗慢阻肺上有额外获益。
科研思路
慢阻肺典型表现为气道重塑，这是由于慢性炎症导致气道壁结构改变所致，这会影响气道壁厚度、阻力和弹性。气道平滑肌细胞在慢阻肺病理过程中发挥着举足轻重的作用。增生和肥大的气道平滑肌细胞是慢阻肺小气道的典型改变。此外，气道平滑肌细胞介导的细胞外基质（ECM）分泌和沉积，也会促使小气道炎症和重塑的发生。
透明质酸属于糖胺聚糖，也属于细胞外基质，与组织弹性密切相关。慢阻肺患者气道中透明质酸水平会下降。透明质酸主要位于支气管周围和肺泡内/周围组织中。透明质酸的生物学功能与其分子量大小密切相关。高分子量透明质酸（hmw-HA）具有抗血管生成、抗炎和免疫抑制效应；但是低分子量透明质酸（Imw-HA）具有促血管生成和促炎效应。
本研究评估了糖皮质激素和 LABA 联合治疗对于透明质酸病理代谢的影响。研究发现，慢阻肺患者气道中促炎性的低分子量透明质酸生成增加，HYAL-1 表达增加，这会导致肺部弹性纤维降解、空洞扩大和肺气肿的产生。
使用糖皮质激素和 LABA 联合治疗，可减少促炎性低分子量透明质酸，促进具有保护性抗炎作用的高分子量透明质酸的分泌和沉积，抑制 HYAL-1 表达，促进慢阻肺气道组织完整性的恢复。本研究为慢阻肺治疗和研究提供了一个崭新的视角，即糖皮质激素和 LABA 联合治疗有额外获益。
文献来源：Papakonstantinou E, Klagas I, Karakiulakis G, et al. Glucocorticoids and β2-agonists regulate the pathologic metabolism of hyaluronic acid in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Aug 17.
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