专家述评 | β2 受体激动剂在儿童哮喘的应用：虽有效，要联用

β2 受体（β2AR）激动剂广泛应用于儿童哮喘等的治疗，但其副作用及安全问题也始终被关注。一则临床研究 Meta-分析指出，看起来 LABAs 相关严重不良事件在 4-11 岁年龄组最高 ²。Kersten ETG 等从三方面综述了β2 激动剂治疗儿童哮喘的相关问题 ³。

一 β2 激动剂的药理学

β2AR 广泛分布于气道平滑肌细胞（每个细胞上有 30000 到 40000 个受体），也可见于肺上皮细胞、内皮细胞及如肥大细胞的炎症细胞 ⁴，β2AR 在整个呼吸道中随分级越细分布密度越高，在小气道及肺泡区则达最高水平 ⁴。

SABAs 是急性支气管收缩时首选的急救药物，并对 EIB 提供保护作用。SABAs 在 5 分钟内激活β2AR，支气管扩张效应持续 4-6 h，LABAs 支扩效应则可达 12-24 h ⁴。

二  对规律应用β2 激动剂的担忧

几乎没有证据支持成人哮喘时 SABAs 规律使用，因此仅建议 SABAs 按需使用。

2012 年一则有关哮喘儿童（4-17 岁）应用福莫特罗及沙美特罗的 Cochrane 分析，发现规律的 LABA/ICS 联合治疗较 LABA 单药治疗可能风险更小 ⁵。但另一 Cochrane 分析报告了福莫特罗联合 ICS 较单一 ICS 治疗成人哮喘有相关死亡升高的趋势，在儿童有非致死严重不良事件升高（RR1.62，95%CI 0.80-3.28）⁶。

三  规律应用β2 激动剂增加不良事件的可能机制

β2 激动剂规律应用增加不良事件的机制，可能有掩盖了患者对哮喘恶化的感知，β2AR 脱敏及下调、促炎作用及药物-遗传的相互作用。

β2AR 脱敏和下调导致对β2 激动剂的支气管保护和扩张作用的耐受。失去支气管保护可能会使儿童对变应原、运动、气道感染及非特异性刺激时，更易哮喘急性发作。而缺乏β2 激动剂的支气管扩张作用，则在哮喘急性发作时，SABA 的急救治疗会失败，如此 SABA 剂量增加则致更多受体下调。

从理论上说，糖皮质激素（GCS）刺激β2AR 的基因转录，可弥补β2 受体下调 ⁷。无论全身用 GCS ⁸ 或单次大剂量 ICS（1.6 mg 布地奈德）⁹ 均能逆转支气管扩张药的耐受。但在临床研究中，即使联合应用常规剂量的 ICS，也会发生β2 激动剂支气管保护作用的耐受 ^10-12。

在体外，纯合子 Arg16 基因型受体更易发生同源性脱敏及受体下调 ¹³，这可解释 Arg16 纯合子更会发生β2 激动剂耐受。在儿童，每天应用沙美特罗的 1182 名（13-22 岁），Arg16 纯合子型急性发作的风险增高 ¹⁴。与 Gly16 纯合子相比，597 例 4-12 岁 Arg16 纯合子型口服 GCS 及看急诊的风险增加 ¹⁵。

述评

β2 激动剂（包括 SABAs，LABAs）是缓解哮喘中支气管平滑肌收缩的决定性药物，其支气管扩张作用多数迅速且持久，临床广泛应用已数十年。主要用于各型各级哮喘急性发作时的缓解治疗，低龄儿童疑似哮喘（含咳嗽变异性哮喘）的诊断性治疗，运动诱发支气管收缩（EIB）的预防及治疗等。

SABAs 仍是首选的按需治疗的支气管扩张剂。但无论作为急救或维持治疗，若不联用糖皮质激素（ICS，等），长期规律应用 SABAs 或/和 LABAs 均会对哮喘控制产生不良影响。所以应避免长期 LABAs 单一疗法，同时也要强调避免 SABA 单次大剂量以及每日即使小剂量的给药方案。有报告规律应用 4 周沙丁胺醇后，其支气管扩张效应降低 20%，而若 SABA 等真的需要每日给药，恰恰说明哮喘的诊断或治疗有不准确不恰当的可能；如确定哮喘，则提示控制不良，应尽快调整治疗方案（升级）。

GCS 可刺激β2AR 的基因转录，弥补β2 受体下调，对β2AR 有增敏作用，同时，GCS 和β2 激动剂联用可降低彼此用量，延长使用时限。有研究对 6-17 岁低剂量 ICS 不能控制的儿童哮喘，ICS/LABA 升级方案的疗效优于 ICS/LTRA（P = 0.002），及 ICS 加倍方案（P = 0.004）¹⁶。但目前尚无如何平衡规律应用 LABA/ICS 效益-风险的共识，尤其在 12 岁以下，所以目前的指南推荐用于＞6 岁儿童哮喘升级治疗的选择之一。若能结合精准医学的手段，筛选出 ICS/LABA 应用不良事件增加的基因型，则将有助于哮喘病人的个体化精准治疗。

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