慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种常见的疾病呼吸系统疾病，全球 40 岁及以上人口发病率约为 10%，男性为 11.8%，女性为 8.5%。其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和（或）肺泡异常、通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关 1。COPD 是 2013 年影响全球伤残调整寿命年的第 5 大疾病 1，预测 2020 年将成为全球第 3 大死亡病因，产生严重的个人、社会和经济负担 2。
目前对于 COPD 的药物治疗，基于吸入制剂的应用：如长效支气管扩张剂（如长效毒蕈碱受体拮抗剂、长效 β 受体阻滞剂或两者联用）添加或不添加吸入性皮质类固醇 2。
对于双支气管扩张剂（长效毒蕈碱受体拮抗剂联合长效 β 受体阻滞剂或长效β受体阻滞剂联合吸入型皮质类固醇）治疗 COPD 加重患者，GOLD 推荐应用吸入型三联制剂（皮质类固醇、长效毒蕈碱受体拮抗剂、长效β受体阻滞剂）3。
已有临床研究显示，与丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗双扩张剂相比，丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵吸入型三联制剂显著降低 COPD 加重比率（p = 0.005）4，提示吸入性皮质类固醇/长效 β2 肾上腺素能激动剂/毒蕈碱拮抗剂三联疗法在改善加重方面优于吸入性皮质类固醇/长效 β2 肾上腺素能激动剂。
今年发表于《柳叶刀》上的 TRIBUTE 研究是首项在单一吸入器中比较特殊定量三联疗法与定量双支气管扩张剂疗法降低中度至重度加重疗效的长期研究。该项研究是一项随机、平行、双盲、双模拟、主动控制的 3b 期研究，旨在比较超微定量三联制剂（丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵 [BDP/FF/G]）与双支气管扩张剂（茚达特罗/格隆溴铵 [IND/GLY]）用于降低 COPD 中度至重度加重的疗效。
研究在 18 个国家的 187 个研究中心进行，将纳入的 1534 例 COPD 患者（40 岁以上，经双扩张剂或单毒蕈碱拮抗剂治疗至少 2 个月）随机给予超微定量三联制剂 BDP/FF/G（87/5/9 μg，每日两次，n = 764）、双扩张制剂 IND/GB（85/43 μg，每日一次，n = 768）治疗 52 周，以中重度 COPD 加重比例为主要终点、以肺功能参数（最大呼气第一秒呼出的气量，FEV1）、生活质量（圣乔治呼吸问卷，SGRQ）、安全性等指标为次要终点评估两者疗效 3。
TRIBUTE 研究主要终点结果显示，经超微定量三联制剂（BDP/FF/G，87/5/9 μg）治疗，受试者中重度 COPD 加重比例为 0.5/人·年（95%CI，0.45-0.57），双扩张制剂（IND/GB，85/43 μg）组为 0.59/人·年（95%CI，0.53-0.67）。与双扩张制剂（IND/GLY）相比，超微定量三联制剂（BDP/FF/G）显著降低中度至重度加重发生率，降低率达 15%（p<0.05）。
两者在中度加重、重度加重方面相比无显著性差异（详见图 1）。研究结果显示在次要终点指标中，BDP/FF/G 组患者的 FEV1 改变值在用药后 12 周和 40 周显著高于 IND/GLY 组（详见图 2）；BDP/FF/G 组显著改善患者 SGRQ 总平均分，与 IND/GLY 组相比有统计学差异（详见图 3）。
据不良反应报告显示，BDP/FF/G 组发生肺炎患者为 28 例（4%），IND/GLY 组为 27 例（4%），两组发生不良事件比率相似，大部分为轻、中度不良反应 3。
图 1 药物治疗 52 周后两组受试患者 COPD 加重比例（/人·年）
图 2 药物治疗 52 周后两组受试患者 FEV1 变化值情况
图 3 药物治疗 52 周后两组受试患者 SGRQ 评分变化值情况
从以上 TRIBUTE 研究可知，与具有类似安全性（包括肺炎）的茚达特罗/格隆溴铵（85/43 μg）相比，超微定量三联制剂（丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵，87/5/9 μg）降低 COPD 患者的中度至重度加重方面更优。
除此之外，超微定量三联制剂在肺功能和健康相关生活质量方面亦更优 3。该项研究结果显示添加 ICS 对经双支气管扩张剂治疗仍报告加重患者的获益，提示吸入性皮质类固醇/长效 β2 肾上腺素能激动剂/毒蕈碱拮抗剂三联疗法优于长效 β2 肾上腺素能激动剂/毒蕈碱拮抗剂双扩张剂疗法。
TRIBUTE 研究填补了 COPD 管理中的一个重要证据空白，可能对 COPD 患者的治疗具有重要意义，尤其对 FEV1<50%、维持治疗仍有加重病史的 COPD 患者 3。
注：本项 TRIBUTE 研究中，超微定量三联制剂（丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵 [BDP/FF/G]）为全球首个上市的三联制剂，商品名：Trimbow®，生产企业：意大利凯西制药
参考文献
[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD. 2018. (http://goldcopd.org/)
[2] Agusti A.Filling the gaps in COPD: the TRIBUTE study.Lancet. 2018 Feb 9. pii: S0140-6736(18)30252-6.
[3] Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018 Feb 9. pii: S0140-6736(18)30206-X.
[4] Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind,parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388: 963–73.
