中国 CDC 流感监测周报 2018 年第 52 期显示，我国大陆大多数省份已经进入 2018~2019 冬春季流感流行季节，且活动水平呈现继续上升趋势。近日，类似标题为《流感转向攻击孩子脑部，广州已出现 5 例坏死性脑炎》的相关文章在社交媒体迅速升温、持续发酵，引发了业内专业人士的纷纷关注和探讨。
据南方都市报、广州日报等多家媒体 2019 年 1 月 9 日报道，广州市妇女儿童医疗中心感染病区一位年仅 3 岁的女童，因患甲型 H1N1 流感而导致坏死性脑炎，目前还住在重症病房，处于昏迷状态。患儿高热的第 2 天入院治疗，持续高热、精神状态差、白细胞低；入院后进行抗病毒治疗，可是病程进展依然快速，逐渐出现意识障碍，胡言乱语；发病第 5 天，孩子进入了昏迷状态。脑部影像显示是坏死性脑炎。
那么，流感并发症主要的攻击对象是否转移到脑部？流感「坏死性脑炎」的说法是否正确？作为临床医生应该如何去应对？……丁香智汇为此特邀首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗和研究中心蒋荣猛主任医师对流感的临床并发症进行了深度的解读。
蒋荣猛主任医师：「坏死性脑炎」说法不准确，流感相关性脑病属于少见并发症
首先，「流感转向攻击孩子脑部」说法欠妥。流感病毒引起并发症的主要靶器官是肺脏，而不是脑部。流感病毒的危害仍然以轻症为主，流感患者出现的第一位并发症是肺炎，而流感相关性脑病属于少见并发症。其次，文章中提到的「流感坏死性脑炎」的概念是欠妥当，公认的说法是流感相关性脑病，包括脑炎、脑膜炎、脊髓炎、急性坏死性脑病、吉兰-巴雷综合征等，后果严重，预后不良。
流感相关性脑病（Influenza—Associated Encephalopathy,IAE），是指在急性流感发病过程中，伴随中枢神经功能障碍的临床综合征，主要发生在儿童。最早关注这个疾病领域的是日本学者，1988年日本就有相关病例报道，而且日本报告的病例最多，如2009年流感季日本报告了300多例，其中10多例死亡。其他国家也有零星报道。据文献报道，流感相关性脑病最高病死率曾高达 30%，通过对流感相关性脑病的逐渐认识，通过积极治疗，病死率下降至15%。
我国对流感相关性脑病的关注和认知程度较为欠缺，报道较少。2009 年流感世界大流行后，国内外关于流感相关神经系统并发症的文献报道明显增多，近年来随着临床医生对流感疾病认识水平的提高以及病原学检测技术的发展，部分流感少见的并发症被大家发现和确诊，但这并不意味着流感相关性脑病成为主要并发症，更不能因此认为流感病毒的靶器官转向了。
延伸阅读：流感相关性脑病的临床特点和发病机制
流感相关性脑病的典型临床表现为突然发生的高热、惊厥，继而迅速出现严重意识障碍，早期进展至昏迷是流感相关性脑病的突出特征。发热时体温常超过 40 ℃，发热 24 h 内出现意识障碍。惊厥性癫痫发作发生率达 80%～90%，且药物难以控制，其病死率可高达 26.5%～37.0%，严重后遗症发生率与病死率相似 [1-2]。从以上特点可以看出，流感相关性脑病起病急、进展快，后果严重，这与其所导致的中枢神经系统病变部位及范围密切相关。值得注意的是，流感合并神经系统受累的患儿呼吸道症状反而相对较轻。
流感相关性脑病的病理学改变为脑内血管阻塞、微血栓形成、血管周围出血和水肿，这些改变尤其在脑中线区深部核团、脑干部位突出。头颅影像学主要有两类表现：
（1）对称性、多灶性脑损害，以双侧丘脑受累为特征，基底核、脑干均可受累。病变区 CT 呈低密度，磁共振成像（MRI）呈长 T1、长 T2 信号，弥散加权成像 (DWI) 显示中央弥散受限的多发坏死灶，此类型又称为急性坏死性脑病（Acute Necrotizing Encephalopathy,ANE）；（2）弥散性脑皮质受累和弥散性脑水肿 [3-4]。
流感相关性脑病多见于甲型流感病毒，乙型流感也可引起。
流感相关神经系统并发症发病机制尚不清楚。
一种说法是病毒直接入侵神经系统，但是只有少数患者脑脊液和脑组织中的病毒RNA阳性，虽然从动物模型和体外实验得到的一些数据表明，流感病毒可以从外周神经进入中枢神经系统（CNS）并诱导脑病和神经炎症，但是目前仍缺乏直接证据。
另外一种细胞因子风暴学说，IAE患者血清和脑脊液中促炎性细胞因子和可溶性细胞因子受体水平升高。这些细胞因子可以损伤血管内皮细胞，进而导致血脑屏障通透性增加，血脑屏障受损后，细胞因子可进入CNS，诱导神经元细胞及神经胶质细胞凋亡，同时刺激神经胶质细胞释放更多的细胞因子，从而影响神经系统功能。
流感相关性脑病在儿童常见，成人少见，儿童较成人血脑屏障发育不完善，推测也有可能是病毒导致血脑屏障功能异常，产生神经炎症和神经功能紊乱 [5]。另有遗传基因学研究发现，常染色体 RANBP2 基因的错义突变增加流感相关急性坏死性脑病患病风险 [6]。
但是这样的病例仅见于北美及欧洲的报道中，亚洲地区如韩国、日本报道的ANE1并没有发现该基因变异。在IAE患者中，犬尿氨酸（kynurenine，KYN）和喹啉酸（quinolinic acid，QUIN）的血清浓度增加，这些代谢物是一种神经毒素，提示色氨酸 - 犬尿氨酸代谢途径可能与流感相关性脑病的病理生理学机制有关。
流感相关性脑病是流感病毒感染后的一种少见并发症，但并不罕见。因此，在流感流行季节，对于出现意识改变或精神、行为等异常的流感样病例，要注意完善流感病原学相关检查，做到早期诊断和早期治疗，争取改善患者预后。
专家介绍
蒋荣猛 主任医师
北京地坛医院感染性疾病诊疗和研究中心
北大医学部硕士生导师，北京医学会病毒学分会委员，中华医学会公共卫生分会青委会副主任委员。
参与制定或起草鼠疫、手足口病、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感、黄热病、寨卡病毒病等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。
作为国家卫计委突发传染病应急临床专家参与并指导了肺鼠疫、手足口病、登革热、禽流感、黄热病等突发传染病的救治。
2014年作为国家卫计委第一批临床专家赴塞纳利昂从事埃博拉防控工作2个月。
2015年获得国家埃博拉防治先进个人。
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参考文献：
[1] 何颜霞.2009 甲型 H1N1 流感相关神经系统并发症 [J]. 中国实用儿科杂志,2010,25(1):88-91.
[2]Sugaua N.Influenza—associated acute encephalopathy in Japan[J].Semin Pediatr Infect Dis,2002,13(2):79—84．
[3]Mcswiney P,Purnama J,Kornberg A,et al.A severe neurological complication of influenza in a previously well child[J].BMJ Case Rep,2014，2014.pii:bcr2014206930.DOI:10.1136/bcr-2014-206930．
[4] 曾洪武, 黄文献, 干芸根, 等. 儿童危重症甲型 H1N1 流感中枢神经系统并发症的影像学表现 [J]. 放射学实践,2010,25(9):947-950.DOI:10.3969/j.issn.1000-0313.2010.09.003．
[5]Cardenas G,Soto-Hernandez JL,Diaz-Alba A,et al.Neurological events related to influenza A(H1N1) pdm09[J].Influenza Other Respir Viruses,2014,8(3):339-346.DOI:10.1111/irv.12241.
[6]singh RR,Sedani S,Lim M,et al.RANBP2 mutation and acute necro-tizing encephalopathy:2 cases and a literature review of the expanding clinico-radiological phenotype[J].Eur J Paediatr Neurol,2015,19,(2):106-113.DOI：10.1016/j.ejpn.2014.11.0l0．
