先分享一个病例：
主诉：男，86 岁。咳嗽、咳痰、喘憋 1 年，加重伴纳差 3 月。
现病史：病人 1 年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白黏痰，症状反复发作并逐渐加重，伴心慌和活动后气短，多次住院治疗。3 月前受凉后出现咳嗽、咳痰、憋喘，活动后明显，并出现呼吸困难、口唇发绀，伴腹胀、上腹部灼热不适，时有恶心、呕吐，反复住院治疗。半月前上述症状加重，门诊治疗疗效差。
既往史：既往有胃大部切除术 12 年，风湿性关节炎病史 11 年。
诊断：AECOPD、残胃炎、风湿性关节炎
诊断依据：老年男性，有咳、痰、喘、上腹不适症状，反复发作，多次于呼吸科、消化科住院治疗，诊断明确。查体：口唇紫绀，双肺野可闻及干、湿性啰音。辅助检查：血常规：WBC 4.9×109/L、N % 65.4%、Hb 69 g/L；CRP 10 mg/L；ESR 33 mm/h；白蛋白 28.5 g/L。胸部 CT 示双肺胸膜下斑片、实变、网格、条索影，双侧少量胸腔积液（图 1-4）。
图 1-4 AECOPD 并间质性肺炎、双下肺炎表现（2017.02.21）。
治疗过程：入院后 3 次痰培养查到大肠埃希菌（产 ESBLs），仅对庆大霉素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南、亚胺培南、美罗培南敏感，对头孢西丁中介。鉴于病人反复入院，考虑院内感染可能。入院后先后予哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南抗感染治疗，复查胸部 CT病变较前进展（图 5-8），但病人咳嗽、憋喘症状较前好转，治疗 2 周后出院。
图 4-8 双肺炎，双侧胸腔积液（2017.02.28）。
大肠埃希菌感染的主要特点
大肠埃希菌作为定植于人体肠道的正常菌群，对入侵的少量致病菌可起到拮抗作用，能维持肠道菌群的生态平衡。
近年由于各种新型介入诊疗技术的广泛开展和不断应用，同时人体因长期应用抗菌药物、激素、肿瘤化疗、应用免疫抑制剂、艾滋病（AIDS）等原因导致机体免疫状态低下，大肠埃希菌可能会改换定植部位转移到病人肠道以外的组织或器官，引起内源性医院感染，亦可通过社区获得性感染或食物链传播，在不同的区域引起较为常见的感染，是引起血液和泌尿道感染的最常见的革兰阴性菌。
此外，大肠埃希菌是女性生殖道最常见的肠道革兰阴性杆菌，可在阴道或子宫颈内定植，可引起孕产妇不同程度的感染，比如羊膜腔和产褥感染；还可引起新生儿感染，比如早期和晚期新生儿菌血症等。
那么，大肠埃希菌肺部感染，为何总是耐药？
原因就是 ESBLs，英文全称是 extended-spectrum β-lactamases ，一般译为「超广谱 β-内酰胺酶」。
什么是 ESBLs？
ESBLs，英文全称是 extended-spectrum β-lactamases ，一般译为「超广谱β-内酰胺酶」。
在青霉素被广泛用来治疗感染前，细菌就已经对β-内酰胺类抗生素存在耐药性。Alexander Fleming 首先于 1940 年发现不能被青霉素抑制的大肠埃希菌，随后证实是由于这些细菌产生的酶所致。细菌通过产生β-内酰胺酶使得抗生素 β-内酰胺环水解从而获得耐药性。在 20 世纪 60 年代，第一次在大肠埃希菌中发现了质粒介导的β-内酰胺酶 TEM-1。这些β-内酰胺酶被认为是在环境选择压力下由青霉素结合蛋白进化而来。
ESBLs 是基于质粒编码的耐药机制。ESBLs 多产于肠杆菌科细菌，1983 年在德国首次报道。因其水解底物比广谱β-内酰胺酶（TEM-1、SHV-1 和 TEM-2）广泛，所以称其为超广谱β-内酰胺酶。不同国家和地区 ESBLs 细菌的发生率有明显差异，西欧国家如英国、西班牙等产 ESBLs 细茵发生率较低，而亚洲范围内中国和印度等国家产 ESBLs 细菌的发生率较高。
ESBLs 主要分离自大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌，此外在普罗威登斯菌属、变形杆菌属以及其他肠杆菌科细菌中均发现了 ESBLs，在非发酵菌中如铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌中也有较高的分离率。由产 ESBLs 的肠杆菌科细菌引起的医院和社区获得性感染不断在增加，CHINET 监测数据显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产 ESBLs 的比例分别维持在 50% 和 40% 左右。
感染产 ESBLs 细菌的危险因素主要有：侵袭性设备使用、气管插管、动静脉插管、呼吸机的使用、泌尿道插管等；环境中定植的产 ESBL 细菌；病人以前使用过抗菌药物，特别是第三代头孢菌素等。另外产 ESBLs 菌存在多重耐药和交叉耐药现象，即对氨基糖甙类、喹诺酮类、磺胺类也存在着交叉耐药性，所以临床使用抗生素一定要根据药敏实验结果分析使用。
ESBLs 的基因型
大肠埃希菌是产 ESBLs 的主要菌群，产 ESBLs 的酶型在世界范围内已经发现数百种。
尽管各地流行的 ESBLs 基因型存在较大差异，多数 ESBLs 来源于 TEM-l、TEM-2 和 SHV-1 型广谱β-内酰胺酶，是通过这些酶活性位点氨基酸的突变而来，氨基酸突变使酶的活性部位的空间结构发生了改变，从而扩大了水解底物的范围，增加了对β-内酰胺类抗生素的水解能力和亲和力，分解头孢他啶的能力要比分解头孢噻肟的能力强，主要在 20 世纪 80 和 90 年代发现。
相比之下，CTX-M 型酶是近几年在世界广泛流行的基因型，与 TEM 型和 SHV 型 ESBLs 具有很大差异，同源性只有 39%，各基因亚型间同源性也较低，对头孢噻肟具有高水解活性，而对头孢他啶水解活性较低。从 20 世纪 90 年代发现以来，在世界各地迅速蔓延，并且成为当今世界上流行最广的基因型。
另外一些基因型流行范围较小，如 OXA、PER、GES、VEB 和 SFO 等基因型。不同地区流行的基因亚型也有差异，在欧洲国家 CTX-M-15 检出率最高，其次是 CTX-M-14，在非洲和澳大利亚地区，CTX-M-15 占大多数，在亚洲，CTX-M-14 和 SHV-12 流行较广。
产 ESBLs 大肠埃希菌的定植
产 ESBLs 的大肠埃希菌在抗生素的选择压力下，成为优势菌株积累下来，最终可成为定植菌。
Lohr 等 2013 年在一家挪威的新生儿监护病房产 ESBLs 菌株爆发流行后，对病人和其家人进行长达三年的研究发现，有些儿童可携带产 ESBLs 细菌长达两年之久。
Alsterlund 等 2012 年在瑞典一家医院产 ESBLs 细菌爆发流行后的研究发现，有些人体内 EsBLs 细菌定植时限长达五年。Titelman 等 2014 年通过对 61 名产 ESBLs 细菌感染的病人的研究发现，一年后仍有 43% 的人体内有产 ESBLs 菌株的定植。
de Lastours V 等对 2007 年 5 月至 11 月之间和 2010 年 10 月至 2012 年 7 月期间共 458 例（分别为 260 例和 198 例）住院病人通过直肠拭子进行产 ESBLs 细菌筛选。2010 年至 2012 年期间，ESBLs 定植病人数量增加了 4 倍（3% vs 12%），社区 ESBLs 定植病人数量增加了 5 倍。31%（10/32）病例中产 ESBLs 大肠埃希菌为优势菌株（相对丰度＞50%）。
产 ESBLs 大肠埃希菌作为肠道定植菌长期存在于人体内，造成社区内广泛流行。
ESBLs 大肠埃希菌感染的治疗方式
从大肠埃希菌耐药情况分析，碳青霉烯类仍是治疗产 ESBLs 大肠埃希菌感染的最佳选择。
其次，ESBLs 能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦），产酶菌株对酶抑制剂复方制剂的耐药率除氨苄西林/舒巴坦＞60% 外，其他均＜20%，提示酶抑制剂复方制剂仍然可以作为治疗产 ESBLs 菌株的经验用药，在泌尿系感染中此类药物有肯定疗效。也可根据药敏试验选择头霉素类及喹诺酮类和氨基糖苷类药物。
