Medscape评论：Respimat吸入器无安全性问题

针对近期在NEJM杂志上发表的TIOSPIR研究结果（详见呼吸频道文章：NEJM：Respimat吸入噻托溴铵治疗COPD安全有效），Shorr博士在Medscape网站进行了评论。

TIOSPIR研究是一个有关噻托溴铵的大型随机对照临床实验。噻托溴铵是基本的长效抗毒蕈碱类药物，其主要用药途径为使用HandiHaler或Respimat装置进行吸入治疗。这2种吸入装置均由美国康涅狄格州的Boehringer Ingelheim公司生产。

噻托溴铵是处理慢性阻塞性肺疾病（COPD）时的一种重要工具，早先的大型随机对照试验却低估了它的价值。UPLIFT研究使我们对该药减少COPD患者急性加重的作用有了相对清晰地认识。

UPLIFT研究之后，一些荟萃分析对噻托溴铵的安全性得出了矛盾的结论（无论采用目前常用的HandiHaler吸入器，还是新式的Respimat吸入器），争议焦点主要集中于噻托溴铵的心血管毒性方面。

早在UPLIFT之前，噻托溴铵的心血管安全性就已经受到关注，UPLIFT作为一个安慰剂对照试验，并没有显示出噻托溴铵有心血管毒性的迹象。但之后几个荟萃分析提示，使用HandiHaler装置未发现噻托溴铵的心血管毒性，其可能与使用Respimat装置有关。

相比于HandiHaler吸入器，Respimat装置使用了一种不同的技术，可使更多药物到达患者肺部，因此药物的全身吸收量也可能更多。这一说法似乎为Respimat装置存在安全问题的假说提供了可能的生物学解释或支持。

为解决这一问题，TIOSPIR研究组将COPD患者随机分配到3组，即： 小剂量噻托溴铵Respimat组，高剂量噻托溴铵Respimat组，以及标准剂量噻托溴铵HandiHaler组，平均随访时间为2.3 年。

研究主要终点是全因死亡率，但研究人员也观察了一些重要的次要终点，如心血管相关毒性、治疗至首次COPD加重的时间等。如果我们要了解Respimat装置的安全性究竟如何，或者是否可替代传统的 HandiHaler吸入器，弄清楚这些问题也是至关重要的。

该研究的大多数受试者均符合预期，平均FEV1在50%的范围内。近2/3的患者除使用噻托溴铵外，还在使用其他药物，包括吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂（LABA）。近1/3 的人继续抽烟。因此，在普遍性方面，这些受试者基本上属于合适的人群。

在死亡率方面，3组受试者的病死率均为约7.5%，以传统的HandiHaler组最高。2个Respimat组的合并死亡率与HandiHaler组相比较则无显著差异。在长期随访过程中，2种吸入器的死亡率也无显著差异。此外，2种吸入器的总体心血管毒性也无显著差异，耐受性均良好。

约10%-15%的受试者有潜在的心血管疾病，在这些患者的亚组分析中，2种吸入器在发病率、死亡率方面仍没有显著差异。因此，该研究结果可令人信服地回答上述安全性问题。

有关新疗法的安全性问题一直是一个挑战，很少有初始临床试验能够足以给出有关某项治疗安全性问题的答案。在美国药物开发史上，也少有药物能够根据中小样本实验结果而被批准，但当其被引入到更大、更多样化的市场后，又出现明显的新的毒副作用。

TIOSPIR研究的优势在于规模大且随访时间长。文章的随刊评论表示，“这是对于Respimat装置安全问题根本的、令人信服的回答”。

该研究也证明了一个阅读文献时需要掌握的重要原则，即荟萃分析不能被认作是令人信服的证据，它们只可被看作是假说的制造者。对于某些疾病而言，由于样本大小的原因，荟萃分析是我们所能得到的最好证据；但相比之下，明确的大型随机对照试验才是最好的解决问题之道。

总而言之，UPLIFT和TIOSPIR研究表明：在肺病人群（特别是COPD人群）中可以迅速完成一些大型随机对照的临床试验，我们应该坚持一次为标准，并期待这类研究能有助于指导临床治疗。

Shorr博士最后强调，作为一个经常需要诊治COPD患者的肺科医生，应该对这篇TIOSPIR研究文章引起高度重视。

作者简介：

Shorr博士，美国华盛顿中心医院肺部和危重医学科副主任，乔治华盛顿大学肺部和危重医学科副教授。