王辰教授:2007年肺循环疾病临床研究进展

2007-09-08 00:00 来源:丁香园 作者:丁香园通讯员
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首都医科大学附属北京朝阳医院-北京市呼吸疾病研究所(100020)
王 辰 翟振国 杨媛华

    肺循环疾病包括各种肺血管结构和(或)功能异常导致的局部或整体肺循环障碍,是一大类发病率很高的疾病。肺循环病学是研究肺循环疾病的发病机制和规律、诊断和治疗以及预防问题的学问体系,涉及呼吸病学、心血管病学、风湿免疫学、医学影像学等众多学科。近年来,肺循环病学发展迅速,国内外进行了大量的关于肺循环疾病的临床和基础研究,不少肺循环疾病的诊治技术以及患者的预后已发生巨大变化。内容涉及肺血栓栓塞症(PTE)、肺动脉高压、肺水肿、肺损伤、右心衰竭的临床和基础研究,临床研究方面涉及诊断、治疗和预防的各个方面,基础研究涉及肺循环病理、病理生理和分子生物学机制等。

    一、肺血栓栓塞症、深静脉血栓形成、慢性血栓栓塞性肺动脉高压

    血栓栓塞性疾病的诊断问题一直是近年来的研究热点。在新近完成的PTE 诊断前瞻性研究(PIOPED)Ⅱ中,多排螺旋CT 肺动脉造影(CTPA)联合CT 静脉造影(CTV)诊断PTE 的敏感性高于单纯CTA(90%vs 83%)。当临床与CTA结果不符时需作进一步检查。PIOPED Ⅱ的研究者们建议对所有疑诊PTE 患者根据临床评估进行分层。D-二聚体检查阴性结合低或中度临床概率可排除PTE。如果通过上述检查PTE 不能除外,建议继续行CTPA 或CTPA/CTV检查,以CTPA/CTV 检查为宜。当临床评估与CTPA 检查结果不一致时,建议根据临床评估的结果做进一步检查。对妊娠妇女多数研究者建议首选V/Q 扫描。PIOPED I 研究阐明了肺通气灌注扫描在肺栓塞诊断中的价值;PIOPED II 的研究目的则在于着重阐明CTPA/CTV 的作用;PIOPED III 研究亦正在进行当中,主要是评价钆增强MRA 造影在PE 诊断中的特异性和灵敏度。来自PIOPED 研究者的推荐意见将对肺栓塞的诊断和治疗带来了巨大的影响。

    在治疗方面,PTE 溶栓治疗的指征的把握仍是争论的焦点问题,Konstantinides 教授指出伴有血流动力学不稳定的大面积PTE 应当采用溶栓治疗,而血流动力学稳定且无右心功能不全的非大面积PTE患者不应溶栓;次大面积PTE 是否需要溶栓尽管依旧存在争议,但随着右心功能不全和次大面积PTE的诊断方法的确立和广泛采用,对此类人群的评估越来越多,目前一项针对次大面积PTE 溶栓治疗的大规模国际多中心研究正在进行中。手术后VTE 是一个致死、致残率非常高的术后并发症,Morris教授对相关问题的诊断、治疗和预防进行了详细阐述。

    抗凝药物治疗是PTE-DVT 的基础治疗手段,传统的抗凝药物如普通肝素、低分子肝素(UFH/LMWH)和华法林的应用已有相当长的一段时间,而出血问题、监测问题、应用的方便性问题始终是临床医生所关注的焦点。一种理想的抗凝药物应该是应用方便(比如口服制剂)、无需监测及进行剂量调节、不受食物及代谢机制影响、起效快、具有很好的生物利用度,临床效果显著,耐受性良好。磺达肝癸钠作为一种新型抗凝药物,皮下注射、无需监测、应用方便,并发症少,为新型抗凝药物的开发提供了一个很好的思路。因此在加强对现有抗凝药物认识的基础上,更加安全、方便、有效的新型抗凝药物也在不断地得以开发。随着抗凝治疗药物和技术的不断进展,临床抗凝治疗水平有望进一步提高。

    慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的自然病程演变和对治疗策略的影响是近年来关注的另一个重要话题。急性PTE 发生1~2 个月内,残存栓子开始重塑并形成血管内组织瘢痕,使肺血管阻力增高,约4%的急性PTE 患者会在随后的两年中形成CTEPH,而这往往是致命的。大块血栓、复发性VTE、特发性PTE 以及年轻时发生PTE 均可增加CTEPH 的发生风险,因此提出在急性PTE 和CTEPH之间存在某种可能失却的联系。当近端肺血管床被阻塞时,肺动脉血栓内膜剥脱术(pulmonarythromboendarterectomy)能够取得良好的治疗效果,术后约有10%的患者仍有残存肺动脉高压,并且专题报告 中华医学会第八次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编是术后死亡的最主要原因。Kim 教授认为术后残余肺动脉高压并不是因为手术失败造成的,而是由于远端肺小动脉病变造成的(类似于肺动脉高压)。因此为了改善手术预后,应在术前评估患者是否存在明显的小血管病变,而肺动脉嵌顿方法可以在术前提供很多有价值的信息。对CTEPH 患者,首先应考虑和评估能否行手术治疗,药物治疗的安全性和有效性仍无定论。

    二、肺动脉高压的分类、临床诊断和治疗--从指南到临床实践

    肺动脉高压是以持续性的肺动脉压力增高,肺血管阻力增大和进行性的右心功能衰竭为主要表现的一组疾病。如何应用指南指导治疗、肺动脉高压的联合治疗、左心疾病引起的肺动脉高压的诊断和治疗等相关临床问题一直为学者所关注。新的PH 分类及诊治指南发表3 年多后,许多循证医学资料陆续发表,包括对修订后的PH 分类标准作了进一步阐述,并重点讲述了如何应用指南指导治疗以及PH 的联合治疗策略和左心疾病引起的PH 的诊断和治疗,特别关注到了PAH 遗传方面的进展、CTEPH的发生机制和治疗进展、COPD合并肺动脉高压的诊治策略等。2007 年6 月ACCP 专家委员会在《Chest》发表了更新的PH 内科治疗指南,对药物应用原则和联合治疗策略提出了一些新的观点。

    从指南到临床实践一直是临床医学界所关心的问题。肺动脉高压的基础治疗包括持续氧疗,利尿治疗,华法林抗凝治疗。强心剂治疗在右室功能不全的患者中应用是存在争议的。但是对于肺动脉高压合并持续性或阵发性房颤的患者,地高辛是其应用指征。右心导管被应用于肺动脉高压的确诊,严重性评估以及检测肺血管反应性。对纽约分级III~Ⅳ级特发性肺动脉高压患者进行前瞻性队列分析结果显示持续静脉使用依前列腺醇和传统的治疗相比病情改善。皮下注射的Treprostinil 和吸入的依洛前列环素在小的临床试验中应用结果令人鼓舞,但是长期治疗疗效及安全性评估有待深入研究。双通道重内皮素受体拮抗剂(波生坦)临床试验已证明了对于纽约分级III 级的患者短期和长期的临床有效。但是需警惕剂量相关的肝功能损伤。选择性ETA受体抑制剂Sitaxsentan 和Ambrisentan 正在/已进行临床试验但结果还未发表。FDA 推荐磷酸二酯酶-5 抑制剂(西地那非)的口服剂量为20mg tid,更高的剂量是否有更好的疗效存在争议。Tadalafil 是长效的磷酸二酯酶-5 抑制剂,目前正试用于肺动脉高压患者。肺移植对药物治疗无效的肺动脉高压患者是终极治疗手段。而对于CTEPH 患者,深入研究发现和其他的肺动脉高压有着共同的发病机制及组织病理学特点,治疗也从单纯关注大血管的肺动脉内膜剥脱术到联合手术治疗和肺微血管病变的内科治疗。

    左心疾病引起的肺动脉高压在左心疾病中,肺动脉高压并不少见,一旦出现肺动脉高压,它常常提示着预后不佳。对于主动脉狭窄的患者,65%以上患者可以出现肺动脉高压。各种原因的左心疾病引起肺静脉压力升高,导致肺动脉压的上升。跨肺指数(TPG)通常小于12mmHg,常提示左心疾病伴随的被动肺动脉压力升高。超声心动图可以估测肺动脉压力,评价左室收缩功能及瓣膜功能。在怀疑左心疾病引起的肺动脉高压患者中,右心导管需要做以确定诊断和计算TPG 值。心肺运动试验可以区分肺动脉高压患者运动受限原因,对于治疗后随访有意义。血管反应性试验可以预测治疗反应以及判断长期预后。目前对于左心疾病合并肺动脉高压治疗FDA 没有专门推荐,多数专家认为治疗重点在左心疾病而不是肺动脉高压。然而,当mPAP 较左心疾病严重程度不成比例的升高时,目前用于治疗其他肺动脉高压的药物可谨慎使用于这类患者。

    当前肺动脉高压的治疗手段主要包括:前列腺素衍生物、内皮素受体的抑制剂、NO 途径和抗凝治疗。将来治疗的关注点可能集中在肺动脉高压的细胞增殖环节以及潜在的自身免疫机制在肺动脉高压中的作用。联合治疗是近年来的研究热点,联合治疗可以综合作用于疾病的发病机制的不同方面是大势所趋。然而,联合治疗的潜在药物毒性、高额的费用以及药物之间的相互作用机制受到关注。合理的联合治疗需要设计完好的临床试验。总的试验设计研究包括加药的治疗、减药的治疗、真正联合治疗、交互治疗研究及注册研究。更深入的多中心随机、对照研究和系统评价仍在进行之中。

    三、其他肺循环疾病相关的临床和基础问题

    肺水肿、肺损伤、右心衰竭的相关临床和基础研究,肺循环病理、病理生理和分子生物学机制等在不同临床情况下的发生机制等也是近年来的研究焦点。具体包括以下几个方面:肺水肿、肺损伤和血管内皮功能异常,低氧情况下的血管收缩和血管重塑调节机制,右室肥厚和衰竭的分子生物学机制,中华医学会第八次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编 专题报告循环干细胞在慢性肺循环疾病中的潜在治疗价值,肺血管疾病的细胞信号转导及凋亡和增殖调节机制,右室功能不全和肺循环的相关性,肺血管通透性和肺水肿等,从不同侧面对肺循环疾病进行了深入研究,为肺循环疾病的基础研究、诊断、治疗和预防提供有价值的研究资料。

    应该说,肺循环疾病目前已经成为国内外医学界极为关注的医疗保健问题。随着现代医疗技术的进步与发展,人们对肺循环疾病发病机制的认识也日趋深入,相应的的治疗取得了显著进步,患者的存活率和生存质量明显提高。国际上一些学术组织和机构分别依据循证医学证据制订了各自的肺栓塞、肺动脉高压诊断治疗指南。为了与国际上肺循环领域突飞猛进的发展接轨,我们应该重视和加强肺循环疾病的基础与临床研究,提高临床医师的认识与认知,正确认识和把握肺循环疾病的研究现状,充分了解和跟踪肺循环疾病的发展趋势,加强国内的协作研究和国际间的交流与合作,为肺循环疾病的防治事业做出积极贡献。

编辑: 张靖

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