摘要
在过去十年里，治疗一系列疾病(包括高血压、癌症、AIDS、肺结核以及其他感染性疾病)的固定剂量复方制剂的使用呈稳步上升趋势。
现有证据显示哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者同样可从固定剂量复方制剂的使用中获益，包括长效β2受体激动剂与吸入糖皮质激素联合的复方制剂，以及长效β2受体激动剂与长效抗胆碱能药物联合的复方制剂。
事实上，目前有许多“三联吸入器”固定剂量复方制剂正在研发，首个三联复方制剂在印度已获批上市。在哮喘或COPD患者治疗中复方制剂(包含具有互补药理作用的药物)的使用也引导了对相同分子中具有两种不同主要药理作用的药物的研发工作，我们称之为“双效药物”。
本综述讨论了这类作为哮喘和COPD最新治疗的新双效药物研发现状，包括双效支气管扩张剂、双效支气管扩张剂/抗炎药物以及双效抗炎药物。
背景
哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)都是常见的复杂气道炎症性疾病，通常需要多重药物联合治疗。在过去的十年里，治疗一系列疾病(包括高血压、癌症、AIDS、肺结核以及其他感染性疾病)的固定剂量复方制剂的使用呈稳步上升趋势。现在已经明确的是，COPD和哮喘患者可以从两种或者三种药物的固定剂量复方制剂的使用中获益。
全球范围内治疗COPD和哮喘的主流固定剂量复方制剂包括：长效β2激动剂（LABA）联合吸入激素（ICS），短效β2激动剂（SABA）联合短效胆碱能受体拮抗剂（SAMA），以及LABA联合长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA），后者通常作为治疗COPD和严重哮喘的强效支气管扩张剂。
实际上，目前正在开发将以上三种药物联合在一起的固定剂量复方制剂，被称为三联吸入器。这些装置的研发反应了我们对于这两种气道疾病认识的进展，即治疗不仅仅是改善气道痉挛的症状，而且要控制潜在的气道炎症。
同时，将几种药物放在一个装置里被认为可以提高患者的依从性，如果将ICS和其他支气管扩张剂分别做成单独的吸入装置，那么患者在症状改善后有可能会选择停用ICS，现在已经认识到，规律的使用ICS至少对于哮喘患者而言，可以使其肺功能处于最佳状态并且减少长期的急性发作次数。
然而，将一种以上的药物配伍放在一个吸入装置里面也面临着许多的问题，比如，如何协调每一种的药物不同的作用时间，药物混合在一起后的化学兼容性和稳定性会不会受到影响，将不同物理化学性质的药物混合后对于疗效的影响究竟如何。
这也就是到目前为止，只开发了一种三联吸入器，将噻托溴铵、环索奈德、福莫特罗联合在一起，只有在印度获得批准上市。而且，目前支持使用三联吸入器的文献极少。
作为对以上这些药物的补充，我们希望开发出一种药物，在一个分子中具有两种不同药性基团，产生两种不用的药理作用，以治疗哮喘或者COPD患者，我们称之为“双功能药物”。
这些药物有别于已经应用于临床上的具有多重药效机制的药物（比如糖皮质激素、嘌呤类药物、他汀），有些具有不同作用的药物可以作为研发双功能药物的起点。
但是，这些药物并非一开始就是作为多功能药物来研发的，而且也不是通过不同的作用机制产生不同的药效。本文将综述研发在同一个分子中具有不同作用机制的双效药物来治疗哮喘或者/以及COPD的现状(表1)。
双效支气管扩张剂
很久以来人们就认识到，β2激动剂和胆碱能受体拮抗剂都能够通过独特的药理机制以改善肺功能，无论支气管痉挛的原因是什么，β2激动剂都可以舒张气道的平滑肌，而胆碱能受体拮抗剂则通过拮抗气道平滑肌的M3受体，抑制因为副交感神经兴奋而释放出的乙酰胆碱的活性来达到缓解平滑肌痉挛的目的。
而且，β2激动剂可以放大因胆碱能受体拮抗剂通过抑制乙酰胆碱释放而产生的平滑肌松弛的作用，这一机制是由钙激活钾通道（KCa）参与通过调节类胆碱样神经递质而实现的，并非是通过腺苷酸环化酶途径增加细胞内cAMP浓度实现的。
KCa通道的激活可以极化细胞膜，使得胞内钙离子浓度降低以及减少乙酰胆碱释放到副交感神经节中，从而比胆碱能受体直接舒张支气管平滑肌具有更强的支气管扩张效应。然而，这一机制并不能够解决实践中的所有问题，因为有证据清楚的表明β2激动剂是促进而非抑制副交感神经的乙酰胆碱释放到气道中。
因此，这提示我们毒蕈碱样受体和β2肾上腺素受体在舒张气道平滑肌上存在功能上的拮抗，将两种药物联合使用也许可以产生额外的支气管舒张作用。
实际上，Gq偶联M3受体和Gs偶联β2肾上腺素受体也许可以影响β2激动剂诱导的支气管舒张作用，这可能是通过激活蛋白激酶C，以及随后产生的β2肾上腺素受体和/或Gs蛋白的磷酸化，导致支气管舒张效应。
内皮素(ET)-1可以收缩气道平滑肌，而且可能具有各种气道内的促纤维化作用。最近的研究发现人类肺中的成纤维细胞可以通过自分泌和旁分泌作用对ET-1产生应答，同时表达内皮素原以激活ET-1。人类成纤维细胞同样可以表达功能性ET受体来调节促纤维化作用。
有趣的是，人类成纤维细胞也表达毒蕈碱样受体和β2肾上腺素受体。ET-1水平的上调可以促进纤维化，而毒蕈碱刺激和β2激动剂可以抑制ET-1的合成，这也许可以理解为长期使用LABA和LAMA可以影响ET-1的表达以及纤维化的过程，然而要将体外的实验室研究成果转化为临床上的获益还要付出漫长、艰苦的努力。
β2激动剂和抗胆碱能药物显示出可以通过抑制转化生长因子受体（TGF-β1）来调节COPD患者的中性粒细胞介导的炎症反应。众所周知，COPD患者与健康对照着比较，其诱导痰中的TGF-β1可以介导中性粒细胞向气道上皮的粘附。
引起人们关注的是噻托溴铵可以减弱中性粒细胞介导COPD患者的炎症，当与LABA(如oladaterol)联合使用时这一作用会得到加强。
这一特性使得我们常常将LABA和LAMA联合使用，尤其是在COPD患者身上。另外，由于认识到两种药物联合使用会比单独使用任何一种药物产生更强的支气管舒张作用（如上述），这也可以部分的解释为何要同时使用两种药物。
我们期待可以开发出一种新药，在一个分子中就具有β2激动剂和抗胆碱能药物两种活性，实际上这样的药物已经进入早期临床实验。
这就是我们讲的双功能（或者叫双药效基团）药物，具有β2激动剂和抗胆碱能药物的功效（MABA），比如GSK 961081，可以维持COPD患者支气管扩张作用达24小时，并且可以和沙美特罗以及噻托溴铵联合使用。
在改善患者肺功能方面，MABA的优势在于不用通过提高某一种单一作用药物的剂量就可以达到同样的效果，减少了大剂量单一支气管舒张剂的副作用。其他的MABA还包括：THRX 200495, AZD 2115, LAS 190792, TEI3252, PF-3429281 和 PF-4348235。
MABA解决了以往需要将不同的药物放在一个吸入器里面可能产生的问题，和复方制剂相比，它所提供的β2激动剂和抗胆碱能药物的功效比例是固定的。然而，因为MABA表现为β2激动剂功效和抗胆碱能功效的药代动力学不同，目前还不清楚的是具有这两种药物活性的单一分子究竟在多大程度上可以改善患者的肺功能。
近来一项临床研究发现，无论使用多大剂量（每天一次，每次100 ug, 400ug或者800ug,或者每天两次,每次100ug,200ug或者400 ug），与沙美特罗（50ug每天两次）相比较，GSK 961081均可以显著提高COPD患者的肺功能，提示MABA比单用β2激动剂更好。
实际上，与沙美特罗比较，任何剂量的GSK 961081(不包括“每天一次，每次100ug”)对于肺功能均有统计学意义的提高，提高的幅度从78ml(每天一次，每次100ug)到200ml(每天一次，每次800ug)。
目前还没有MABA和单药抗胆碱能药物功效的比较。总之，MABA是一个有前景的药物，我们还需要研究如何更好的使用这个药物，以及进行与固定剂量复方制剂的比较研究。
支气管扩张和抗炎双效药物
黄嘌呤类药物比如茶碱用于治疗COPD和哮喘已经超过100年了，早期关于这类药物的临床实验主要着眼于它的支气管舒张作用，然而最早这类药物被开发出来却是治疗炎症性肾病和肾小球肾炎的。
很早的时候人们就认识到黄嘌呤类药物在肺部除了具有抗炎的作用外，还有支气管舒张的作用，这些药效已经在许多COPD和哮喘患者的临床实验上得到证实。
这显示出一个黄嘌呤类药物分子中具有了支气管扩张和抗炎的双重功能。然而，茶碱一般是全身用药的（口服序贯治疗或者急性发作时静脉给药），而且其治疗窗极窄。并且，虽然长期使用茶碱往往只表现出抗炎的功效，但是大剂量的茶碱却更多表现为支气管舒张作用而非抗炎作用。
另外，对于COPD和哮喘患者而言，撤除茶碱会使其气道炎症和临床症状加重，即使患者也同时应用了皮质激素和支气管扩张剂，这提示茶碱具有除皮质激素和支气管扩张作用以外的药效。
寻找更安全的黄嘌呤类药物的努力已经进行了许多年，目前找到的有：苄胺茶碱、恩丙茶碱、异丁茶碱、以及多索茶碱，其中一些药物已经被批准用于哮喘和COPD的治疗。
就像氨茶碱一样，这些药物随着浓度不同表现出抗炎和支气管舒张等不同的药效，比如多索茶碱，但其治疗窗要大于氨茶碱。然而，黄嘌呤类药物如何发挥抗炎和支气管舒张的功效的机制目前还不清楚。
在过去的几十年里，研究黄嘌呤类药物功效机制中一个确定的成果是，其通过抑制磷酸二酯酶（PDE）而发挥作用，茶碱及其黄嘌呤衍生物，尤其是甲基黄嘌呤，通常被看做非选择性的PDE抑制剂。
而且，通过努力扩大茶碱类药物治疗窗的过程中人们发现了更加具有选择性的PDE家族，目前明确气道平滑肌中含有PDE3和PDE4，大部分在参与了哮喘和COPD发病过程的炎症细胞中都发现了PDE3、4、7。
尤其是PDE3同工酶与PDE4同工酶相比，前者主要作用于支气管平滑肌，阻断PDE的酶活性，达到舒张支气管的作用；后者主要在各种炎症细胞中表达，比如COPD发病机制中的中性粒细胞，以及哮喘炎症中特征性的嗜酸性粒细胞。
于是，一系列的PDE4抑制剂在临床上显示出了抗炎的活性，长期应用被认为可以改善严重COPD患者的肺功能和减少急性发作的次数，比如最近刚刚被批准上市的罗氟斯特，虽然药物副作用限制了其大规模的临床推广。
尽管PDE4也存在于人类气道的平滑肌中，但一系列的临床研究发现，无论是口服还是吸入给药，这类药物均无法实现快速的支气管扩张。相应的，选择性PDE3抑制剂可以在人类气道中发挥支气管扩张的作用，最近在哮喘患者的平滑肌中发现了PDE3的表达上调。
由于认识到PDE4抑制剂具有抗炎的功效而PDE3抑制剂具有支气管扩张的效能，于是便有了这样的想法，即开发出一种药物分子同时具有以上两种功效。
第一个开发出具有这种功效的药物是扎达韦林，其在哮喘患者上显示出了明确的支气管舒张作用，但由于严重的胃肠道副作用而停止了进一步临床应用。另一个例子是benzafentrine(AH 21–132)，和pumafentrine一样，显示出了明确的支气管扩张作用，但是都没有进入临床开发阶段。
最近，一些新的同时具有PDE3和PDE4抑制剂作用的药物被开发出来，但是都由于严重的胃肠道副作用而没有进入临床应用阶段。
然而，一种新的吸入制剂，RPL 554，可以同时抑制PDE3和PDE4的作用，在早期临床实验中显示出了支气管扩张和抗炎的双重功效，并且没有明确的副作用，这应该是治疗哮喘和COPD的一个新的方向。
另一个方向，希望将一氧化氮的支气管舒张作用和ICS和抗炎作用结合在一个药物分子中的尝试是NO-布地奈德（TPI 1020），但是由于临床作用有限而没有进一步开发。
其他的尝试包括将一氧化氮和沙美特罗结合在一起（NCX 950），既有抗炎又有支气管舒张的作用，这个药物在临床应用前的基础实验阶段显示出了确定的功效。
GS-5759是一种新的具有PDE4抑制剂和LABA功效的双功能药物，在这两个方面的功效可以和罗氟斯特与茚达特罗媲美。最近报道了一系列具有抗炎和支气管舒张作用的新药分子，都是将罗氟斯特和沙美特罗联合产生的新化合物分子。
这些新的化合物具有的潜在优势是，他们都是通过激活第二信使cAMP而产生作用的，这种联合可能会在肺部产生协同的抗炎作用。
另外，也有将PDE4抑制剂和抗胆碱能药物联合的新化合物的报道，这些药物都是以吡唑并吡啶为基础，只是连接基团不同。另外的双功能药物分子比如UCB-101333-3，属于4,6-二氨基嘧啶。
双效抗炎药物
糖皮质激素被认为是肺部疾病抗炎治疗的金标准药物，无论是肺自身的还是外来的炎症细胞，激素都可以发挥强大的抗炎作用。但是，全身使用激素会产生较严重的副作用，即使是局部用药也会有局部的副作用发生。
很多年来制药业都把糖皮质激素看做呼吸系统疾病抗炎治疗的“圣杯”，因此一直希望开发出具有激素的抗炎作用，而没有其副作用的更安全的药物。虽然开发出许多这一类的抗炎药物，但是除了作用于严重哮喘和COPD的一小部分药物外，其他的药物都失败了。
很多这一类失败的药物或者生物制剂都是仅作用于某一个炎症调节因子，这提示我们哮喘和COPD的炎症反应是非常复杂的，需要开发出能够在一个以上生物靶点起效的药物。
于是，开发除了一系列的双功能抗炎药物，包括像卢帕他定，在一个药物分子中具有拮抗血小板活化因子受体和组胺以及阻断肥大细胞分泌效应。另一种双功能抗炎药物是在一个分子中结合了血栓素受体拮抗剂和半环氨酸-白三烯拮抗剂的作用。然而，这些药物到目前为止，在治疗过敏性气道炎症方面的作用都很有限。
还有一种双功能药物是以抗体的方式作用于不同的细胞因子。比如说使用一个连接部将作用于小鼠IL-3和IL-4的药物联合起来，形成一种理想的构型。
这种药物能够和两种细胞因子都紧密的结合，减少IL-4所产生的血清IgE升高，同时减少IL-3所介导的各种效应包括气道高反应性、肺部炎症、黏蛋白基因表达和小鼠血清壳质酶的表达。同时阻断两种细胞因子的效果要好于分别阻断任何一种细胞因子，非常期待能有临床实验的结果。
结论
很明显，开发出针对哮喘和COPD的双功能药物正在增加。比起将两种药物放在一个吸入器里的固定剂量复方制剂，这种药物更容易制作成各种剂型，可以增加患者的依从性以及产生额外的或者协同的作用。不象单药那样分别产生不同的作用，这一类药物可以同时作用于细胞的不同成分。
双效药物也可以使得那些为治疗COPD患者而开发三联吸入制剂的装置，变为两联吸入装置，减少更多药物配伍的不利影响。
比如把双效PDE3和PDE4抑制剂和抗胆碱能药物联合可以产生协同抗交感神经作用而舒张支气管平滑肌，这意味着将为患者带来更多的临床获益。另外，将MABA GSK961081和氟替卡松做成联合制剂每天两次给药的效果也正在研究中。
我们认为，在治哮喘和COPD方面，双效药物具有良好的应用前景，填补了这方面的空白，将在未来为罹患这两种气道常见疾病的患者带来福音。
