澳大利亚皇家珀斯医院呼吸科Miranda Carolin Smith等近期就COPD常见合并症及其流行病学特点发表综述，文章最近发表在International Journal of COPD上，现编译如下。
研究背景
慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是一种复杂的呼吸系统疾病，以气流受限和气道慢性炎症为特征。COPD中合并症很常见，会显著影响COPD患者生活质量，增加COPD急性加重频率，降低生存率。虽然目前并不清楚这些合并症的发病机制，但很可能是由于COPD的慢性炎症状态加速了这些合并症的自然进程。通过这些合并症反映出COPD是一种全身性疾病。
目前并不清楚如何区分合并症和COPD全身表现，它们包括：恶病质、骨骼肌异常、骨质疏松、抑郁、贫血和心血管疾病等。合并症是一种和COPD并发/共存的疾病，且在COPD患者中发病率远高于一般人群，会对COPD患者治疗或预后产生显著影响。
COPD临床治疗中常见的问题包括：新发合并症的诊断，明确患者的特定症状是由于合并症还是COPD本身所引起的，如何同时治疗COPD及合并症，如何准确对这些患者进行预后评价。这篇综述会着重阐述COPD患者常见的10种合并症及其流行病学特点，以及对COPD本身及合并症治疗和预后方面的考虑。
1）检索方法
从OVID MedLine数据库（从1946年开始）中使用主题词“慢性阻塞性肺部疾病”和“合并症”进行检索。继而使用相同主题词在OvidMD数据库中进行检索。对所有摘要进行相关性评估，相关研究文献进行检索。
随后利用下列组合主题词在PubMed中进行检索：“慢性阻塞性肺部疾病”或“心血管疾病”或“缺血性心脏病”或“肺动脉高压”或“肺癌”或“糖尿病”或“合并肺气肿肺纤维化”或“慢性肾功能衰竭”或“慢性肾脏疾病”或“骨质疏松症”或“抑郁”或“焦虑”或“胃食管反流”或“消化性溃疡”。
对于检索所得的摘要会进行相关性评估，若确实相关，会检索原文。选定文章的参考文献也会评估其相关性。
2）合并症是常见的
已有数个研究评估了合并症对生活质量、死亡率和治疗方案的影响。Vanfleteren等对CIRO合并症研究（CIROCO）中213名接受肺康复治疗的COPD患者评估了其合并症情况。97.7%的患者有一个或以上合并症，53.5%的患者有四个或以上合并症。
虽然这个研究积极的评估了COPD患者合并症情况；但因为不稳定期COPD患者及某些特定合并症，如：过去6个月中急性心肌梗死，被排除在研究之外，所以这个研究可能低估了真实合并症的患病率。
明确COPD合并症患病率及合并症与COPD严重程度的关系，往往会受到下列几个混淆因素的影响：1）COPD和合并症有共同的危险因素，2）未对COPD作出全面诊断，3）未对合并症作出全面诊断，4）合并症的症状可能与COPD症状有重叠。
因此，许多关于COPD合并症发病率及患病率研究中，往往因为研究对象选择不恰当造成选择偏倚。这种选择偏倚也在一定程度上说明了不同研究之间常见合并症发病率和患病率的差异。
大多数研究中包括的常见COPD合并症为：焦虑/抑郁，心脏衰竭，缺血性心脏病（IHD），肺动脉高压（PHT），代谢综合征，糖尿病，骨质疏松症和胃食管反流病（GERD）。在本篇综述中还包括了肺癌、肺纤维化和慢性肾脏疾病（CKD），因为这些疾病对COPD也有显著的临床意义。
仅限于患病率大于5%的COPD常见合并症的患病率（见图1）。COPD、常见合并症和临床症状之间的相互关系（见图2）。
图1：COPD合并症患病率，只包含那些患病率大于5%的的合并症。（AAA：腹主动脉瘤，BPH：良性前列腺肥大，CVA：脑血管意外，DVT：深静脉栓塞）
图2：COPD、常见合并症和临床症状之间的相互关系。
3）合并症降低生活质量
当合并症数量增多时，COPD患者生活质量评分和自我报告健康状况也随之下降。Van Manen等研究指出，相比第一秒用力呼气量（FEV1）和呼吸困难症状，3个或3个以上合并症能更好的反映健康相关生活质量评分。Putcha等在2001年到2008年的全国健康和营养调查研究（NHANES）中评估了41658名患者中合并症对自我报告健康状况的影响。
研究发现，每增加一个合并症，自评健康状况中出现健康状况较差的几率会增加43%。高患病率的合并症，如心脏衰竭、糖尿病、关节炎和尿失禁/前列腺疾病，都会导致生活质量评分的显著下降。
4）合并症增加COPD急性加重次数
一些合并症会导致COPD急性加重次数增多，包括：GERD、焦虑、抑郁、肺栓塞、PHT和心血管疾病。此外，合并症的数量与COPD急性加重风险及住院率呈正相关。合并症是否使COPD急性加重提前发生、合并症症状是否类似COPD急性加重、合并症是否增加了COPD的严重程度或上述可能性是否同时存在，这些都有待进一步研究以明确。
不论是哪种原因，合并症数量的增加会导致住院次数增多，住院时间延长，院内和院外死亡率增加。
5）合并症增加死亡率
重症COPD患者中，呼吸衰竭是最常见的死亡原因。然而，在COPD早期，心血管疾病和肺癌是最常见的死亡原因。COPD健康变革生存率研究（TORCH）中评估了COPD患者的死亡原因及这些死亡原因是否和COPD相关。研究发现，只有40%的死亡是和COPD相关的。
因此，需要对COPD合并症诊断及治疗进行一次严谨的评估，这样才可能可以降低那其余60%中因其他原因导致的死亡。
纵向评估COPD明确COPD预测标志物研究（ECLIPSE）中评估了2164名门诊COPD患者。研究发现，当存在下列合并症时，COPD患者死亡率会显著上升，分别是：心脏衰竭（危险率HR：1.9）、IHD（HR：1.5）、一般心脏疾病（HR：1.5）和糖尿病（HR：1.7）。这些合并症的存在与FEV1、BODE指数（体质指数 BMI、气流受限程度、呼吸困难及运动能力）和COPD急性加重频率无关。
此外，合并症的数量也是死亡率的独立预测标志物。ECLIPSE研究发现，和没有合并症的COPD患者相比，有3个合并症的COPD患者死亡率相对危险度（OR）为2，4个合并症的OR为4.57。这可能在一定程度上解释了为什么相比FEV1，健康相关生活质量指数能更准确的预测死亡率。
Divo等评估了1644名COPD患者合并症情况，中位随访时间为51个月。研究中提出了COPD合并症试验（COTE）指数这一概念，COTE指数是通过对COPD中12个死亡率最高的合并症进行综合评价而得到的。当COPD和非COPD源性死亡率增加时，COTE指数均会相应增加。当COTE指数>4时，提示死亡率风险显著升高。
虽然对于COTE指数的可靠性需要进一步验证（因为该研究中只纳入了186名女性，这使得乳腺癌和焦虑这两个合并症数据不可靠），但这也在一定程度上说明，COTE指数可预测死亡率，对临床实践是有帮助的。
COPD中常见合并症死亡率HR（图3）。合并症会在下面章节中进一步详细讨论。
图3：COPD常见合并症死亡率HR。
焦虑和抑郁
1）流行病学
焦虑和抑郁是COPD患者常见合并症。由于研究对象和对精神疾病定义（自我报告、问卷调查、根据精神疾病诊断和统计手册进行临床评估）上的差别，不同研究中焦虑和抑郁的患病率差别也是巨大的。焦虑的患病率在6%-7.4%之间。但是最近的一个meta分析研究发现，门诊患者焦虑患病率为13%-46%，住院患者焦虑患病率为10%-55%（中位17%）。
COPD患者中抑郁发病率在8%到80%之间。值得注意的是，相比一般人群，COPD患者抑郁和焦虑的发病率更高。已有研究发现，COPD和随后的抑郁诊断之间是有时间相关性的。最近的一个meta分析证实，COPD患者的抑郁风险显著增加。相比其他慢性疾病，如糖尿病、IHD、中风、关节炎、高血压和肿瘤，COPD患者中抑郁的患病率更高。
抑郁和焦虑的危险因素包括：身体残疾、对氧气的依赖、呼吸系统症状（主要是呼吸困难）、合并症数量增多、女性、目前吸烟者、低社会经济阶层、婚姻状况（如：寡妇/离异/从未结婚）、单独生活和生活质量差。COPD严重程度（通过FEV1%预测值进行划分）是和抑郁风险增加相关。健康相关生活质量指数评分能更可靠的预测抑郁风险。
2）抑郁焦虑与COPD相互作用的机制
目前，COPD患者中抑郁和焦虑患病率增高的机制尚不清楚。很显然其中身体因素会对反应性抑郁产生影响，包括：丧失自理能力、丧失对疾病的掌控和身体残疾。然而，这些并不能解释为什么抑郁和焦虑在COPD中的患病率高于中风和其他慢性虚弱性疾病。可能还有其他机制牵涉其中，包括：全身炎症反应，缺氧以及吸烟对大脑功能的影响。
关于焦虑的发病机制，身体因素，如：运动耐力受限、大小便失禁、对呼吸困难的恐惧和长期需要药物治疗等，都会导致患者社区恐惧症、广泛性焦虑障碍和惊恐发作的出现。然而生理因素，如：因过度通气和换气而导致的呼吸困难，也可能是 其发病机制中的一部分。
3）抑郁焦虑与COPD之间的相互关系
COPD患者中抑郁或焦虑合并症的出现往往提示患者生活质量和运动能力的下降、住院及COPD急性加重次数的增多、住院时间的延长和死亡率的增高。而且有抑郁和焦虑合并症的患者往往拒绝戒烟、对药物和肺康复依从性差，这会使这些患者预后进一步变差。
4）合并抑郁和焦虑的COPD患者的治疗
到目前为止，很少有研究关注合并抑郁和焦虑的COPD患者的治疗。应根据现行标准指南进行治疗，包括：认知行为治疗、抗抑郁药物和抗焦虑药物。
三环类抗抑郁药物，米氮平和笨二氮卓类药物可以抑制呼吸驱动，导致呼吸衰竭，使中重度COPD患者出现二氧化碳潴留风险。
肺康复治疗可减少呼吸困难、疲劳乏力、焦虑和抑郁症状，提高生活质量。但有抑郁和焦虑合并症的患者依从性很差。COPD患者通过放松疗法及认知行为疗法，可减少其呼吸困难症状，增加心理幸福感；以家庭为基础的姑息治疗也能改善其精神症状。
心力衰竭
1）流行病学
由于研究对象的不同（门诊患者、住院患者和不同国家数据库），COPD患者心力衰竭患病率差别巨大，波动在5.3%-24.4%之间。造成这有如下几个原因：1）有明显心衰表现的患者更易接受住院治疗或到专科门诊就诊，2）COPD稳定期患者一般不会因合并症主动前往医院就诊，3）对COPD患者心衰的准确诊断往往是非常困难的。
COPD患者往往会有过度通气，只有10%-35%的患者可进行完整的超声心动图检查。过度通气会掩盖患者增大的心脏和重塑的肺血管床，这使得胸片检查难以发现肺水肿。此外，急性失代偿期给心衰患者行肺功能检查，往往有阻塞性通气障碍的表现。
脑钠肽（BNP）有助于对心衰进行明确诊断。但是BNP对左心室（LV）心衰并不特异，在COPD患者中BNP水平也会升高。尽管如此，相较一般人群，COPD患者中心衰的患病率更高，且往往是和吸烟无关的。
2）心力衰竭和COPD相互作用的机制
心力衰竭和COPD有不少共同致病因素，如：年龄增长、吸烟、高血压及IHD的高患病率；这使得COPD患者出现心力衰竭的风险增加。目前认为，全身炎症状态会促进动脉粥样硬化的发生，增加心衰的风险。噻托溴铵长期影响研究（UPLIFT）中发现，COPD急性加重后30天和180天内，心衰的发病率都会显著升高。这种心衰高发病率风险也会出现在那些没有基础心血管疾病的患者中。
类似的，这期间也会出现全身炎症反应和心肌梗死发病率增加，这些均为COPD和心力衰竭提供了一个可能的生物学联系。此外研究发现，LV充盈减少导致的心输出量下降，与肺水肿的严重程度（CT判断）呈正相关。在重症肺气肿（全身静脉回流减少）患者中，肺泡缺氧（导致肺泡血管阻力增加）和心室间相互作用都可能导致LV充盈减少、心输出量下降。
在轻度肺水肿患者中，也可出现LV充盈减少的现象，但是可能与上述机制无关。需进一步研究来明确心力衰竭和COPD相互作用的机制。
3）心力衰竭和COPD之间相互关系
心衰会显著降低生活质量和健康状况，且是独立与年龄、性别、种族和其他合并症而存在的。ECLIPSE研究证实，COPD患者并发心力衰竭会增加死亡率、呼吸困难评分和BODE评分，减少6分钟步行距离。
数个流行病学研究发现，FEV1的下降与心血管疾病死亡率的增加相关。然而，心衰患者中限制性通气功能障碍（FEV1和用力肺活量FVC水平下降）是很常见的，因此，FEV1并不能在合并心衰患者中来恰当的反映COPD严重程度。
缺血性心脏病
1）流行病学
COPD患者中IHD的患病率在16.1%-53%之间（取决于不同的发病类型，如冠心病、心绞痛和心肌梗死）。大多数研究发现，COPD患者IHD的患病率显著增加。有研究已证实，COPD患者急性加重时和急性加重后，心肌缺血的风险显著增加。Curkendall等进行的大规模研究证实，COPD患者中心绞痛和心肌梗死的相对风险率（RR）显著升高。
Finkelstein等回顾了全美健康访问调查（NHIS）中门诊患者数据得到了类似的数据。和心衰一样，我们往往忽视了IHD对COPD的影响。
2）缺血性心脏病和COPD相互作用的机制
COPD患者IHD患病率增高的机制是复杂的，到目前为止尚不完全清楚。COPD患者高危因素的增加、慢性全身炎症状态加速动脉粥样硬化的发生、血管内皮功能障碍、合并症导致的生理应激和COPD急性加重后的急性炎症状态都可能与COPD中IHD高患病率密切相关。
动脉僵硬程度（通过主动脉脉搏波速进行监测）是心血管事件和死亡率的独立预测因子，在COPD患者中显著升高，且与肺气肿和气流受限程度（CT量化确定）呈正相关。此外，Eickhoff等证实COPD患者内皮依赖性和非内皮依赖性舒张功能严重受损。目前各种针对动脉硬化病因研究得到的结论是相互矛盾的。
最近有研究指出全身炎症反应标志物和动脉硬化之间没有关联。Lahousse等研究发现，COPD患者不仅有颈动脉增厚和斑块形成，而且也更容易有脂质核心（脆弱的斑块，容易发生破裂）形成。
虽然确切的机制仍有待于阐明，但是COPD急性加重和全身炎症标志物（如：C反应蛋白、纤维蛋白原）之间的时间关系说明，炎症在这其中发挥着重要的作用。
3）缺血性心脏病和COPD之间的相互关系
Patel等最近证实，心电图提示有缺血改变的COPD患者6分钟步行距离显著下降，一般<350米，死亡率明显上升。虽然在这个研究中没有发现这些患者有COPD急性加重次数增多，但这些患者COPD急性加重后症状恢复时间明显延长。这显著降低了患者的健康状况。
这些患者的呼吸困难评分、Charlson合并症指数、BODE指数、呼吸困难阻塞指数（ADO）均较高；患者年龄较大，健康状况较差（圣乔治呼吸问卷）。
ECLIPSE研究和BODE队列研究都发现，COPD合并IHD往往会导致患者死亡率升高。此外，Brekke等在COPD患者中使用心肌梗死损伤评分（CIIS）发现，CIIS>20是一个独立的死亡率预测标志物。CIIS是一个基于心电图缺血特征进行评分的系统。
研究发现，COPD急性加重后一年，其死亡率HR为1.52。类似的，心功能不全标志物，如肌钙蛋白和BNP，对COPD急性加重30天后死亡率也有预测价值。
因此，COPD患者中IHD是常见的，与生活质量和死亡率有明显的临床相关性，但是其影响往往被低估。简单的检查，如：心电图、肌钙蛋白和BNP，能有效预测患者死亡率，帮助医生规避IHD相关的潜在风险。
4）治疗COPD患者的心血管合并症
β受体阻滞剂
IHD和心衰患者常因COPD而不使用β受体阻滞剂。对COPD患者，使用β受体阻滞剂治疗IHD和心衰可降低患者死亡率和发病率。心脏选择性β受体阻滞剂，如：美托洛尔和比索洛尔，对稳定期COPD患者是相对安全的。然而，Ekstrom等证实，严重氧气依赖的重症COPD患者使用β受体阻滞剂会增加死亡率。
相反的，在一个针对35082名COPD患者研究中发现，COPD急性加重后继续使用选择性β1-受体阻滞剂治疗IHD、心衰和高血压，院内死亡率、30天内再入院率和机械通气使用率无明显增加。考虑到在COPD急性加重期，即使不使用β受体阻滞剂，心血管不良事件发生率也会显著升高；所以这个研究结论显得尤其重要。
在这个研究中，非选择性β受体阻滞剂确实会增加30天内的再入院率。需要进一步研究以明确在COPD急性加重期间使用β受体阻滞剂的安全时机。
总之，对于稳定期COPD患者，可根据心血管指南使用心脏选择性β受体阻滞剂来治疗慢性心衰、IHD和高血压，同时需监测药物的不良反应。那些长期服用心脏选择性β受体阻滞剂的患者，在COPD急性加重期不需要停药。
除非有新的证据，对COPD患者应优先使用心脏选择性β受体阻滞剂，而不是非选择性β受体阻滞剂；当患者出现COPD急性加重或氧气依赖时，β受体阻滞剂应慎用。
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的使用可减少COPD急性加重和死亡率。此外，ACE水平的下降会使肺部炎症减轻，改善呼吸肌功能。但是目前这些数据仅限于观察性研究。因此指南建议，ACEI类药物可以用于COPD合并心血管疾病患者，但不推荐应用于无心血管合并症的COPD患者中。
他汀类药物
他汀类药物可有效治疗IHD和心衰患者。他汀类药物能有降低胆固醇水平，起到抗炎、免疫调节和抗氧化作用。观察性研究发现，使用他汀类药物可降低COPD和全因死亡率、降低C反应蛋白水平、减少COPD急性加重风险同时改善生活质量。
目前，指南推荐在COPD合并心血管疾病或高脂血症患者中使用他汀类药物，但不建议在无这些并发症的COPD患者中应用。
5）合并心血管疾病的COPD患者的治疗
短效和长效β受体激动剂都可以增加心肌梗死、心绞痛、心律失常和心衰的发生。正在进行的COPD死亡率和发病率（SUMMIT）研究中，比较了氟替卡松 糠酸盐/维兰特罗（100/25μg），氟替卡松 糠酸盐（100μg），维兰特罗（25μg）和安慰剂对照组的疗效。
研究中的受试者均有COPD和心血管疾病或心血管疾病高危因素，研究中评估了药物对死亡率的影响作用。我们期待这一研究结果将有助于指导我们治疗合并心血管疾病COPD患者。但在研究结果出来之前，COPD患者使用β受体激动剂仍应小心谨慎。
抗胆碱能支气管扩张剂，如异丙托溴铵和噻托溴铵，会增加心血管不良事件这一观点并未得到大规模研究结论的支持。UPLIFT研究中发现，使用抗胆碱能支气管扩张剂可以降低全因和心血管死亡率。因此，对于那些合并心血管疾病的COPD患者，一线治疗药物应是长效抗胆碱能药物，而不是长效β受体激动剂。
肺动脉高压
1）流行病学
COPD中PHT患病率很难确定。这主要是由于大规模COPD队列研究中费用和潜在风险的原因，往往缺乏右心导管数据。目前从文献检索中发现的PHT患病率往往是不一致的，这是由于不同研究选择的COPD类型不同，使用的PHT诊断标准不统一所造成的。中重度COPD患者中PHT患病率波动于10.2%到91%之间。
PHT患病率往往与COPD严重程度呈正比。绝大多数COPD患者合并的PHT均为轻到中度。然而，有研究显示，部分亚组COPD患者中PHT患病率于COPD严重程度不成正比，重症PHT患者比例远高于其他COPD亚组。
2）肺动脉高压和COPD相互作用的机制
缺氧是COPD相关PHT发病机制中重要的组成部分，这在一定程度上解释了COPD严重程度和PHT发病率呈正相关这一现象。缺氧引起肺血管收缩、内膜增厚、肌型小动脉形成，从而导致肺血管重构。酸中毒、肺动态过度充气、血管内皮功能障碍、真性红细胞增多症、炎症和肺实质破坏均会导致COPD患者肺血管阻力增加。
此外，COPD合并症，如：心力衰竭、睡眠呼吸紊乱和肺血栓栓塞，会进一步影响COPD中肺血管阻力增加情况。目前，并不清楚各个危险因素在其中发挥的作用，也不清楚为什么只有一小部分COPD患者会合并重症PHT。遗传基因学可能在其中发挥了作用。
最近研究显示，内皮一氧化氮合成酶、5-羟色胺和白细胞介素多态性基因型可能与PHT密切相关。
3）肺动脉高压和COPD之间的相互关系
当COPD患者合并PHT时，会出现运动耐量下降、住院率增加及死亡率增高。相比FEV1，PHT能更准确的预测COPD患者死亡率和急性加重情况。虽然对于COPD患者PHT的诊断是较困难的，相关临床研究也有不少局限性；但明确诊断是否合并PHT对COPD患者治疗起着决定性作用。PHT患者右心衰竭的临床症状往往出现的较晚。
所以当COPD患者出现6分钟步行距离缩短，氧饱和度显著下降或不成比例的低气体转运时，应高度考虑合并PHT可能。心超是首选的检查措施，虽然有文献证实心超存在不少缺点，但是通过评估右心室大小和功能可以基本弥补其存在的缺点。右心室导管检查是诊断PHT的金标准，但在进行导管检查前应权衡其获益和风险。
COPD患者合并PHT可能对COPD后续治疗产生影响，包括肺减容术、经支气管镜肺减容术和肺移植。
4）合并肺动脉高压的COPD患者的治疗
PHT患者中COPD的存在会极大的影响患者治疗和预后。因此，临床医生需明确患者COPD和PHT的临床相关性，了解患者症状是由重症通气功能受损（重症COPD合并轻症PHT）、重症心血管系统受损（轻到中度COPD合并重症PHT）还是通气功能联合心血管系统受损（重症COPD合并重症PHT）所引起的。
心肺运动功能测试有助于进行评估。一般情况下，对实质性气道疾病引起的通气受限患者，给予针对性的肺血管扩张剂治疗能有效缓解症状，因为这些药物有助于改善缺氧肺血管收缩情况。相反的，对于以循环受限为主、只伴随轻到中度COPD（FEV1>60%预测值，轻度气道/肺实质病变）的重症PHT患者应该根据现行PHT临床指南进行治疗。
那些同时有明显临床症状的COPD和PHT患者，需要首先至相关专家处明确PHT的病因，继而根据患者病情选择药物治疗、临床试验或肺移植。
肺癌
1）流行病学
最近一项针对呼吸科诊所1664名COPD患者的研究发现，肺癌的患病率为9.1%。发病率为每1000名COPD患者中就有16.7名为肺癌患者。
肺癌患者中COPD的患病率是很高的。Young等发现，肺癌患者中COPD发病率为50%。全球阻塞性肺部疾病全球倡议（GOLD）中≥2期COPD患者，其肺癌发生率显著升高；而且这种升高程度与肺癌的分期和组织学分型相一致。Mannino等发现，中重度COPD患者肺癌HR为2.8。
但目前对于FEV1严重程度和肺癌发生风险的相互关系仍有争议。尽管如此，COPD仍是肺癌的独立危险因素。
2）肺癌和COPD相互作用的机制
COPD中肺癌高发病率的机制目前尚不清楚。遗传因素似乎在其中发挥着重要的作用，已有数个候选基因进入大家视野中。15q25染色体上神经元烟胆碱受体亚基是目前研究的热点。吸烟行为基因和COPD都与15q基因密切相关。这些是否说明肺癌发生与尼古丁效应相关还有待进一步研究以明确。
吸烟和COPD慢性炎症也与肺癌的发病机制密切相关。有研究指出促炎因子，特别是核因子κB的激活，与COPD和肿瘤的发病机制密切相关。基质降解酶，如基质金属蛋白酶-1，参与了肺气肿弹性蛋白的降解和细胞外促基质肿瘤入侵的降解，可能也参与了COPD和肿瘤的发病机制。进一步的研究可能可以推动针对性更强的化疗药物的进展。
3）肺癌和COPD之间的相互关系
COPD患者合并肺癌会造成死亡率增加。肺癌是COPD患者最常见的死亡原因，特点是那些轻中度COPD患者。COPD会显著增加肺癌患者死亡率。
4）合并肺癌的COPD患者的治疗
对于合并肺癌的COPD患者，肺功能下降会限制其手术治疗的可操作性或限制其手术范围。所有患者均需评估其肺活量和一氧化碳弥散情况。那些肺功能下降的患者通常需进一步评估，如6分钟或12分钟步行测试，心肺运动测试或同位素肺扫描。同样的，放疗也可能因患者肺功能下降而受限。
矛盾的是，COPD患者FEV1水平可能不会因肺叶切除术而大幅度下降，这很可能是因为切除手术减少了过度通气和通气/灌注不匹配的情况。需进一步研究来明确，哪些患者可以从根治性手术中获益（尽管肺功能很差）。决定哪些患者适合进行肺癌根治术往往是复杂的，因此最好是通过多学科协作来进行上述决定。
合并肺癌的COPD患者一般治疗没有特殊。
肺纤维化
1）流行病学
肺纤维化合并肺气肿（CPFE）第一次报道于1990年，是一种特别的临床综合征。Divo等研究指出，COPD中合并肺纤维化的患病率为6.1%，COPD合并肺纤维化时死亡率显著上升。在一个针对1143名肺癌患者研究中发现，合并CPFE的患病率为8.9%，两个研究的患病率类似。
肺癌研究中CPFE患病率的轻度升高可能是由于CPFE患者中肺癌患病率较高所造成的。最近，有研究指出，35%的特发性肺纤维化（IPF）患者合并CPFE。
2）肺纤维化和COPD相互作用的机制
目前尚不清楚CPFE的发病机制，由于CPFE定义相对较宽泛，导致对其发病机制的研究有一定困难。目前还不清楚，进展为COPD合并肺纤维化的患者是巧合还是由于这些患者基因表型中的遗传易感性所导。吸烟是CPFE的危险因素，98%的CPFE患者目前或曾经吸烟。农药也是CPFE的危险因素。
小鼠肿瘤坏死因子（TNF-α）过度表达会出现类似CPFE的病理改变，这一发现指出在CPFE和炎症反应之间可能存在一定联系。
3）肺纤维化和COPD之间的相互关系
相较肺气肿或肺纤维化的患者，CPFE往往合并高肺癌、PHT（50%患病率）和急性肺损伤患病率。CPFE的预后也和肺气肿、肺纤维化差别较大。Cottin等发现，CPFE中位生存时间为6.1年。虽然比IPF的35个月要好，但是和COPD患者相比还是差了不少。PHT能有效预测CPFE患者死亡率。
与COPD和IPF类似，当PHT药物治疗无效时，氧疗可能是CPFE患者唯一的选择。
4）合并肺纤维化的COPD患者的治疗
到目前为止，几乎没有研究是针对CPFE治疗的。因此，对这些患者推荐给予标准的COPD治疗。肺移植是这些患者唯一有效的治疗方案。
代谢综合症
1）流行病学，代谢综合症和COPD相互作用机制，代谢综合症对COPD的影响
COPD会使糖尿病和高血压患病率增高。COPD患者中，糖尿病患病率波动于10%到25%之间，高血压患病率波动于35.2%到55%之间，高脂血症患病率波动于36%到52%之间，肥胖患病率为23%。这些都说明在COPD患者中代谢综合症非常常见。目前并不清楚COPD患者中代谢综合症高患病率的发病机制。
TNF-α和IL-6水平在肥胖和COPD患者中升高可能和胰岛素抵抗相关。因此全身炎症反应很可能在高患病率中发挥了重要作用。体力活动的减少和频繁使用糖皮质激素（口服和吸入）可能会促进代谢综合症的发生。目前已有研究证实，糖尿病会增加COPD患者死亡率。
Mannino等也指出，当COPD患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病时，其死亡率和住院发生率均会明显升高；当同时合并上述3种疾病时，预后最差。
2）合并代谢综合症的COPD患者的治疗
对合并高血压、高脂血症、肥胖或糖尿病的COPD患者，在考虑应用糖皮质激素和非心脏选择性β受体阻滞剂时，需谨慎对待。其他治疗和普通COPD患者一样。
骨质疏松症
1）流行病学
COPD患者中，骨质疏松症的患病率波动于8.4%到69%之间。这可能是由于人口统计学差异所造成的。Graat-Verboom等发表的综述指出，和健康对照相比，COPD患者中骨质疏松症发病率显著升高。此外，当和其他慢性呼吸系统疾病（如哮喘、IPF和PHT）相比时， COPD患者骨质疏松症患病率显著升高。
在Graat-Verboom这篇综述中，骨质疏松症的患病率波动于27%到67%之间。
2）骨质疏松症和COPD相互作用的机制
COPD患者有很多骨质疏松症的危险因素，包括：年龄、女性、早期绝经、吸烟、饮酒、饮食中钙摄入量的减少、既往骨折史、髋部骨折、缺乏体育锻炼、低BMI和糖皮质激素使用。尽管COPD严重程度和骨密度呈负相关，但是由于许多混杂因素存在，所以对于COPD和骨质疏松症之间的关系并不清楚。
尽管如此，有越来越多的证据表明，COPD的全身炎症反应及肺功能的减退与骨质疏松症的发展密切相关。目前发现COPD中数个升高的炎症介质，如：基质金属蛋白酶-9、TNF-α、IL-1β、IL-6，参与了OPG/RANK/RANKL系统，这与破骨细胞分化、成熟和活化相关。其他骨重塑通路可能也参与其中。
COPD急性加重频繁发作的患者更易发展为骨质疏松症。Kiyokawa等研究发现，COPD急性加重频繁发作的患者每年骨密度下降5.41%，而没有COPD急性加重患者每年骨密度下降0.6%。该研究调整了年龄、吸烟和气流受限情况。激素使用并没有包括在内，因为这是一个小规模研究，只有1/13名患者使用全身激素。
研究发现，缺氧也是骨密度下降的一个独立预测标志物。
3）骨质疏松症和COPD之间的相互关系
COPD患者合并骨质疏松症对预后会产生不良影响，特别是那些由于骨质疏松症导致的胸腰椎压缩性骨折患者，这往往会导致疼痛、呼吸困难、脊柱后凸恶化、肺活量减少和运动耐量下降。事实上，随着每一个椎体骨折的发生，用力肺活量下降9%。
4）合并骨质疏松症的COPD患者的治疗
对于合并骨质疏松症的COPD患者没有特殊治疗方法，可遵循指南来补充钙、维生素D、双磷酸盐、锶、狄迪诺塞麦和特利帕肽。最重要的是，若存在骨质疏松症的危险因素，应尽量去除，包括：戒烟、增加体力活动和减少使用全身性激素。
COPD会影响骨质疏松性骨折的治疗；因为COPD患者是外科手术高危人群，术后肺部并发症较一般人群要来的多。
吸入糖皮质激素对骨质疏松症的影响作用目前尚不清楚。大多数研究表明，使用吸入糖皮质激素会增加骨质疏松症发生的风险。然而，这种风险可能相对较小，且和激素剂量相关。
最近一个针对544名患者的研究发现，当给予COPD患者低剂量布地奈德（320μg/天），未发现骨质疏松症发病率增加；在慢性支气管亚组研究中发现低剂量布地奈德对治疗骨质疏松症有帮助。
在进一步研究明确激素剂量和骨质疏松症患病率间关系之前，使用激素控制COPD急性加重症状时，需谨慎使用且从最小剂量开始。
胃食管反流性疾病和消化性溃疡
1）流行病学，胃食管反流病、消化性溃疡和COPD相互作用机制，胃食管反流性疾病、消化性溃疡和COPD的关系
自我诊断/报告研究提示，COPD患者中GERD患病率介于7.7%和30%之间。然而Casanova等使用24小时pH监测来评估GERD发病率，研究发现重症COPD患者（FEV1在20%-49%之间）GERD患病率为62%，而对照组GERD患病率为19%。
重要的是，58%的合并GERD的COPD患者是无症状的。正如前面所讨论的，GERD会导致COPD急性加重次数和频率的增多。至少有一个研究已证实，合并GERD患者生活质量评分显著下降。但这些研究的缺点在于研究的样本量过小。
COPD患者消化性溃疡的患病率在5.2%到32%之间。最近有研究证实，COPD是消化性溃疡和非活动性出血溃疡的独立危险因素。Divo等研究指出，合并消化性溃疡的COPD患者死亡率增高。Siva等研究也指出，随着COPD严重程度的增加，消化性溃疡和幽门螺杆菌的患病率也在不断增加。
幽门螺杆菌可能会导致肺部炎症反应，使患者对吸入刺激（如：吸烟）敏感性增高。研究发现，患者的消化性溃疡往往在呼吸系统症状之前出现。但这其中可能涉及两种机制：1）幽门螺杆菌/误吸导致COPD急性加重发生从而使肺功能下降。2）COPD导致全身炎症反应增加诱发了消化性溃疡。
2）合并GERD和消化性溃疡的COPD患者的治疗
对GERD的治疗不因合并COPD而有所改变，除非治疗本身会加重COPD。Sasaki等进行的一个小规模研究显示，在给予兰索拉唑治疗一年后，COPD急性加重的风险显著下降。研究中除外了那些有明显消化系统症状和明确诊断GERD/消化性溃疡的患者。然而这个研究没有进行pH监测，所以对照组和病例组疾病严重程度可能并不一致。
COPD治疗应尽量避免不必要激素的使用。下一步研究的重点是评估促胃动力药物在这类患者中的应用，因为非酸返流也可能导致肺部炎症增加。
对于合并COPD的消化性溃疡，仍应根据标准抑酸治疗进行对症处理。然而重症COPD可能因为麻醉安全的原因而影响内镜或外科手术的操作。COPD治疗中使用激素可延缓溃疡的愈合；所以如果有近期溃疡病史，应尽量减少口服激素剂量。
慢性肾脏疾病
1）流行病学和慢性肾脏疾病对COPD的影响
COPD患者中CKD的患病率波动于1.5%到43%之间。Incalzi等研究发现20.8%的COPD患者肌肉含量或肌酐水平下降，这会影响对肾小球滤过率的正确判断。COPD患者不管是肌酐水平升高还是在正常范围内，都有较高的CKD风险。低蛋白血症往往提示肌肉含量下降及CKD可能性。
COPD合并CKD往往提示这些患者预后较差。高碳酸血症时，CKD会影响酸碱平衡代偿。
2）合并慢性肾脏疾病的COPD患者的治疗
CKD会影响COPD急性加重时药物的使用（如：抗生素的选择和剂量）及其他合并症的治疗。
总结
COPD患者有合并症很常见，会显著影响患者生活质量、增加急性加重频率、降低生存率。
有证据表明，合并心血管疾病（IHD、心力衰竭和心房颤动）、PHT、肺癌、肺纤维化、糖尿消化性溃疡和CKD时，往往提示COPD患者预后不良。Divo等研究发现，焦虑会影响COPD患者预后；但这个研究样本量较小，且均为女性。虽然高血压和高脂血症也是COPD患者常见合并症，但研究未发现他们会影响COPD患者生存率。
GERD往往会导致COPD急性加重次数增多。心血管疾病、肺栓塞、抑郁和焦虑往往会导致住院次数增多。但是上述这些发现是否真正意味着COPD急性加重增多仍有待进一步研究。因为有时会把其他疾病的临床表现误诊为COPD急性加重，如：肺栓塞。目前对此尚无定论。
生活质量是很难进行衡量的。不少研究中使用了各种评估工具对生活质量进行量化，这使得研究之间的相互比较变得非常困难。Putcha等进行的大规模研究指出：心力衰竭、糖尿病、关节炎和尿失禁/前列腺疾病都会降低患者健康状况。Patel等在一个类似的研究中发现，IHD也会显著降低生活质量。但是Patcha研究中并未发现这一点。
尽管有上述这些问题，但是所有研究都指出，合并症数量的增多和生活质量下降程度密切相关。
在评估COPD和并发症的相关文献中发现存在数个问题。首先，大多数数据是来自观察性研究。其次，这些研究中COPD合并症患病率往往会受到数个因素的影响：1）未对COPD作出全面诊断。2）未对并发症作出全面诊断。3）各种并发症临床症状的重叠。4）不同研究中并发症诊断标准不同。因此，许多研究中都存在选择偏倚。
尽管存在这些问题，但这些研究仍清楚的指出，随着合并症数量的增多，生存率不断下降。
合并症的筛查
明确诊断COPD合并症非常重要，这是因为：1）合并症对预后有显著影响，2）许多合并症通过治疗可获得改善，3）当多种合并症同时存在时，对患者生存率和生活质量的影响会呈放大效应。临床医生在治疗过程中应考虑到合并症的可能性，同时在临床就诊时对合并症进行筛查。
但合并症筛查应仅限于那些常见的、有重要临床意义、有有效治疗方案的和/或能显著改善预后的合并症。
需进一步研究以明确特定合并症筛查的合适时机，我们希望COPD合并症筛查发展能取得类似于糖尿病标准化管理的效果。虽然部分疾病（如骨质疏松症，特别是当口服糖皮质激素时）指南中已包含了筛查的具体操作，但具体筛查时，应结合COPD患者情况再次进行评估和调整。根据发病器官进行分类的COPD常见合并症（图4）。
图4：COPD常见合并症列表。
结论
总之，COPD患者中合并症是非常普遍的，有很高的患病率，是导致COPD患者死亡的一个重要原因。合并症筛查工具会对合并症诊断和治疗有所帮助。需进一步研究来明确COPD和各种合并症之间的关系及潜在的作用机制。同样的，需进一步研究来确定特定COPD亚组合并症的治疗。COPD专科医生不应只关注COPD治疗本身，也应对合并症的诊断和治疗有充分的了解。
