吸入治疗是哮喘和COPD控制、管理的核心，然而，选择不同的吸入装置或者使用超过一种以上的吸入装置，对于患者治疗的依从性、以及病情的有效控制究竟有怎样的影响。来自瑞典Skane大学医学院呼吸和变态反应科的Leif Bjermer对这一问题进行了综述，并发表在近期出版的Respiration杂志上。
引言
吸入疗法永远是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）管理最核心的部分，GINA（全球哮喘防治倡议）认为可以在气道里面直接给药是吸入疗法最主要的优势。吸入给药途径有两个明显的优点：它可以最大限度的提高靶区域药物浓度从而使疗效最大化；它可以把患者的全身药物浓度以及副作用的风险降到最低。同样的，吸入糖皮质激素（ICS）也是到目前为止最有效的控制药物。
自从1950年第一支吸入制剂诞生以来，到现在已经开发出了许多的吸入装置和不同的吸入药物以及剂型。尽管使用了不少新设计和新技术，然而目前还没有一款完美的吸入装置面世。理想的吸入装置应该包括以下几点：
患者使用轻松，完全不会出差错，即使患者配合不佳或者吸入技术出现偏差也依然可以吸入有效剂量的药物
药物在肺部有高浓度的沉积从而使靶部位药物活性最强而全身药物浓度最低
药物在肺内分布均匀，每一次的给药剂量都能够精确、一致
具有自动计数功能，使患者能够方便、容易的确定已经使用的药量和剩余的药量
能够连续多次给药而不需要重新设定装置
能够有效输送各种剂型和大小的药物分子
装置的造价和售价均低；较高的造价将阻碍卫生保健系统和患者使用这些装置
除这些技术和经济的因素外，理想的装置还应该有最好的患者满意度，因为这可以提高患者的依从性进而改善治疗的结果。
面对哮喘和COPD患者时，医生需要权衡诸多因素以提供最合适的治疗装置，在能够得到的最好装置和卫生保健系统节约成本的限制之间取得平衡。本综述旨在探讨影响患者选择吸入装置以及影响患者对装置选择依从性的因素。不同药物以及联合制剂之间的比较则不在本文讨论之列。
选择正确吸入装置的挑战：患者和医生的不同利益
目前市面上有许多的吸入装置和联合剂型，包括名牌商品和一般的产品。面对这么多的品种，我们需要明白并非所有的装置都是一样的。
吸入技术
大体而言，每一种装置的吸入技巧都不同，患者的吸入技巧对吸入药物的剂量、能够取得的疗效以及疾病的控制程度等有很大的影响。
吸入装置使用不正确的现象非常普遍，一篇系统综述提到吸入装置使用不正确的原因依据装置不同而有差别，但几率高达94%。吸入技巧太差明显影响疾病的控制水平。在一项由医生评估的大型实验中，研究了4078名哮喘患者的疾病控制程度和吸入技巧。
患者常规吸入ICS，通过按需使用SABA（短效β2激动剂）或者压力定量吸入器（pMDI），哮喘控制评分（共6项指标包括：白天，夜间，和运动时的症状，药物使用，急性发作，全身评估）来评估患者哮喘的控制水平。结果发现吸入技巧对结果影响非常大（图1），pMDI使用不当的患者和能够正确使用的患者相比哮喘控制水平更差。
图1 患者吸入技巧的错误和哮喘控制评分之间的关联。线性回归分析：r= 0.3, p=0.0001
很多患者不会正确使用吸入装置，由于各种装置都有各自不同的吸入技术，出现这一现象并不奇怪。举例来说，MDI（定量吸入器）要求患者配合良好以及做深、慢的吸气，而DPI（干粉吸入制剂）则需要一次涡流才能将干粉制剂吹散成弥散的颗粒。对于使用DPI来说，气流需要从吸入开始持续很长一段时间，这要求患者尽可能做深且用力的呼吸。
令这一问题更加复杂的是并非所有的DPI都是使用一样的技巧，有些装置要想吸入成功非常依赖吸入的技巧，例如有些DPI，即使吸入的气流流速不同，药物的沉积却基本保持稳定，而另一些装置如果采用高流速吸入时药物的输送就会更多。
Weuthen等研究了使用不同装置吸入福莫特罗在肺部的沉积率。使用Andersen撞击取样器，比较两种DPI（Foradil雾化器和 Oxis都保）在不同气流下吸入不同大小颗粒的肺内分布。
尽管两种装置吸入的颗粒大小不同（都保的颗粒更小），作者在观察了不同颗粒在不同流速下的沉积率后发现，吸入颗粒在肺内的分布主要还是取决于吸入的流速（图2）。所以说对于患者来说，若要吸入特定剂量的药物，发挥药品的疗效，达到有效的控制，必须要掌握其所使用装置吸入的技巧。
图2 使用都保和雾化吸入器比较不同吸气流速下福莫特罗在肺部的沉积率
所以不断的对患者进行宣教以确保其掌握必要的吸入技巧是非常重要的。其实每一个患者接受吸入技巧宣教的时间非常少，有1/4的患者从来没有接受过口头宣教，几乎一半的患者只接受过一次不足10分钟的宣教讲解。
虽然对患者需要花费更多时间、精力对进行宣教、训练，然而对于医务人员的培训也不能够放松，尤其是医生和药师。从根本上说，医生患者之间宣教的失败主要是医生缺乏意识造成的。据估计39%~67%的护士、医生和呼吸治疗师不能够胜任教会患者正确使用吸入装置这一任务。
装置之间的区别：可以互换吗？
Teekamp等进行的体外实验发现，各种装置的性能和效力与其生产厂家和配方不同而差异极大。实验中在不同的吸入压力下，信必可、舒利迭以及普通的吸入装置Rolenium®Elpenhaler®，采用精细颗粒和普通配方相比，无论是肺内分布还是气体流速方面，相同的吸气努力可以在同样的装置中相差2~3倍，因此在气道内药物的分布以及疗效方面都存在巨大的差别。
乍看上去，关于同样的药物放在不同的装置中是否产生同样疗效方面的证据是矛盾的。在对100个包含有稳定期哮喘患者的临床实验进行综述和meta分析之后发现，如果短效β2激动剂（SABA）使用得当的话，各种MDI和DPI之间没有差别（市面上的各种装置，包括使用氟利昂和氢氟烷烃作为抛射剂的剂型）。
与之相反的是，一项根据IMS Mediplus数据库的真实世界回顾性分析发现，使用碟状吸入器和旋转吸入器在哮喘患者的病情控制方面有明显的差别。使用SABA作为哮喘控制药物，比较患者使用吸入药物之前一年和使用后一年之间的差别。使用碟状吸入器的患者SABA用量明显要少。
不再需要处方SABA的调整后的风险比为1.56（(95%CI 1.01~2.42; p=0.021）。真实世界和对照试验之间的差别也许可以解释为，对照试验是在特定的环境下开展的，是一种理想的情况：患者的依从性很好而且可以完全掌握吸入技术。这样的条件在正常的临床实践中是很难实现的。
患者的依从性
即使使用同样的药物，不同吸入装置对于治疗成败的影响依然是不一样的。一项关于哮喘患者吸入技巧和依从性的研究发现，无论使用MDI或者DPI吸入ICS，患者在吸入技巧评分方面都没有差异。然而，在对ICS治疗的依从性方面，无论单变量还是多变量分析都提示，患者更愿意使用DPI而非MDI。
这一研究提示我们患者的依从性是很复杂的，且该因素对治疗成功与否影响极大。因为很少对患者进行是否存在依从性不佳的评估，如何发现以及改善这一情况是初级医疗保健中一个很棘手的的问题。由于担心会令医生失望，患者很少主动向医生报告自己的依从性不佳，也因为缺少能够改善这种情况的手段，医生很少主动过问患者的依从性。
患者满意度
一项泛欧洲的真实世界调查分析发现，患者对装置的接受度和满意度与其依从性和更好的临床结局相关。患者对装置的满意度更高和更高的依从性、更好的生活质量、更少的急性发作、更少的需要就医次数以及更高睡眠质量明确相关（所有的p值均≤0.011）。
GINA指南已经明确将患者的偏好、装置的便利、以及容易使用作为影响药物输送效率、患者对治疗的依从性和疾病控制的重要因素。因此核心的问题就是为每一位患者量身选取适合的吸入装置。
尽管吸入装置很重要，然而目前对于哮喘和COPD患者而言，尚缺乏关于特定的吸入装置，或者装置互换对其临床结局和依从性影响的研究。
虽然一些组织比如像美国胸科医师协会（ACCP）和美国哮喘、变态反应、免疫联盟（ACAAI）都发布了特定的文件、清单以协助临床医生帮助患者挑选合适的吸入装置，但是目前全球指南中还没有发布类似的对于特定的患者群体应该采取的相应措施。
找到合适吸入装置的挑战：关乎卫生管理部门的利益
COPD和哮喘给卫生预算带来很大的负担，据估计仅哮喘一项每年就用去了医疗财政支出的1~2%,在美国每年花在COPD上的支出高达300亿美元。财政压力在卫生决策中扮演着重要的角色，如果选择更便宜的吸入装置，则不失为一种降低卫生成本的简单手段。实际上，医生也被建议在合适的范围内尽量给患者选择最便宜的装置。
因此，仅仅通过调整使用的吸入装置就可以减少财政支出的基数，这无论对疾病的控制还是患者的福利而言都是影响深远的。
调换装置的意义
调整或者替换吸入装置这个建议听上去还不错，但是对疾病的控制可能带来极大的影响。因为换一种装置就是换一种吸入技巧，除非能够仔细的教育每一个患者，否则必然造成患者吸入技巧的下降（尤其是当患者换了不合意的装置）。如果没有进行充分的宣教，将给患者带来使用新装置的困难甚至迫使其放弃使用。
在一项哮喘患者的回顾性、匹配、观察研究中，患者继续使用丙酸氟替卡松/沙美特罗（n=1146），或者替换成丙酸倍氯米松/福莫特罗的超精细颗粒（n=382），之后进行面对面或者电子回顾调查，两组在报道严重急性发作的次数上没有差异，每一组都有约80%的患者没有急性发作的报告，约6.4%的患者报告有两次或者以上的急性发作。
然而，在没有和患者沟通前就调换吸入装置的人群中（比如非合意性调换），就会导致疾病控制率下降，药物使用增加以及患者对医生的信心降低。
在824名人群匹配的非合意性调换吸入装置的患者中（84%的患者换成了另一种吸入装置，比如DPI变成MDI，或则由DPI变成呼吸动作型定量吸入器），与没有变换吸入装置的患者相比，治疗失败更加常见（51%对38%），调整后的成功治疗似然比为0.29(95%CI 0.19–0.44;p<0.001)（图3）。
图3 转换吸入装置对疾病控制的影响以及SABA的使用量
而且，调换装置后的患者SABA使用量也更大。在一项采用量化结果非合意性调换哮喘患者吸入装置的较小的研究中，患者报告满意度下降，对药物缺乏信心以及对疾病的控制程度无法掌握。这些不满会导致更严重的问题，比如药物使用不足（由于不会操作装置使得主观依从性变差）或者过度使用（由于对新药缺乏信心或者不会正确使用装置）。
吸入装置形式的转换，比如由复方制剂过渡到单药吸入制剂的患者，也和不利结果相关。无论COPD还是哮喘患者，由单一装置变成多种吸入装置控制病情时，也观察到了依从性的下降。冰岛政府进行了一项回顾超过11000名患者病历的研究，观察由复方吸入装置变为单一药物吸入装置的临床影响（为了节约政府开支）。
在这项大规模、对照良好的呼吸系统疾病患者的回顾性研究中，由复方吸入装置变为单一药物吸入装置后，出现了患者依从性下降、疾病控制水平下降、口服激素和SABA使用增加以及患者就诊增加的情况。这一结果与其他观察性研究一致，即使用多种吸入装置会降低患者的依从性。
在一项23494名COPD患者真实情况的回顾性分析中，与需使用多种吸入装置相比，患者对单一吸入装置的坚持和依从性更好。
依据美国的数据，比较两组使用单一或者多种吸入装置的COPD患者群，组间无论在人口学指标还是基线特征上都匹配。目标为比较了两组患者间固执程度（停用药物）以及依从性（使用药物的天数）的差别。发现使用多种吸入装置和更多的停药几率（研究时间超过12个月，HR 1.40）以及更差的依从性相关（用药天数的比例：0.51对0.55单一吸入装置）。
相应的，对某些患者而言，采用简单的治疗策略和较少的吸入装置可以提高依从性以及疾病的控制程度。在一项依从性差、控制不佳的哮喘患者的开放标签研究中，使用复方ICS/LABA作为控制和缓解用药，与使用ICS/LABA再联合一个SABA吸入装置相比较，患者的药物使用量增加，但临床控制更好。
当我们计划调换患者的吸入装置时，需要考虑到这种改变的间接影响，比如疾病控制水平和患者生活质量的下降，其他治疗和需要的医疗资源增加。与降低直接成本相比较，通过宣教和训练患者以确保其对治疗的依从性可以节省卫生保健系统更多的资源。更重要的是，当患者转换吸入装置后必须考虑对其疾病控制的影响，早有研究证实当患者需要急诊就医时所耗费的资源远大于计划内的治疗成本。
在开始转换患者的吸入装置前，医生需要仔细的考虑患者所处的环境：2011年欧洲呼吸病协会（ERS）和国际气溶胶医学协会（ISAM）特别分会报告指出：患者在疾病控制稳定的情况下应该继续目前的吸入治疗方案而非改用其他的吸入装置。
结论
在使用吸入装置管理呼吸道疾病方面，有不少因素可以影响到治疗效果——不同的装置需要不同的吸入技巧，设计相似的装置可能在给药途径上并不相同，对患者的培训往往不足，患者的使用技巧不正确，以及患者的依从性取决于其所使用的装置。
在维持哮喘和COPD的控制上，所使用装置的连续性是非常重要的。实际上，ERS和ISAM都建议在患者病情稳定时应该继续使用其目前的装置而非更换装置。
图4 从患者和医疗保健系统的角度来看转换吸入装置的意义
当考虑给患者更换吸入装置时，需要考虑许多潜在的因素（图4）以及为患者做好更换装置的准备。医生不仅仅要考虑到装置的物质成本，还要考虑到更换后疾病控制水平下降所带来的医疗资源消耗的增多。
转换装置前患者要仔细的咨询医生，医生也要考虑到患者的使用习惯，正确掌握所使用装置的能力以及其对某一装置某一药物的偏好。另外，装置里面的药物配方应尽可能简化（减少复方制剂），对患者应进行充分的培训和仔细的监测。
