德国吉森市Giessen和Marburg大学医院内科的Ghofrani医生等进行了一项综述性研究，发表在近期的Eur Respir Rev杂志上，介绍了肺动脉高压（PAH）相关联合治疗的概念，并分析了PAH序贯联合治疗（sequential combination therapy）和起始联合治疗（upfront combination therapy）在临床实践中的应用。
概述
肺动脉高压（PAH）是一种复杂的慢性进展性疾病，其发病与多种病理机制相关，包括内皮素、一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）通路等（图1）。
肺血管收缩和相关的血管壁重塑，可能与PAH的发病机制相关。而肺血管疾病如果得不到及时的治疗，很可能会可导致患者发生心力衰竭和死亡。
图1.与肺动脉高压发病机制相关的三种生物通路示意图。Endothelin pathway=内皮素通路； Nitric oxide pathway= 一氧化氮通路；Prostacyclin pathway=前列环素通路。
针对参与了PAH发病机制的多个通路，使用一种以上的药物进行联合治疗，可能潜在地增加相关疗法对患者的每个或所有发病机制总体的影响，并因此而提高其治疗成功率。
当前的PAH治疗大多以这些通路中的一种作为治疗目标。但在患者病情严重或疾病恶化情况下，也可考虑多个通路同时联合治疗。通常，PAH患者的联合治疗可以相继开始（序贯联合治疗），用以作为初始单药治疗的强化治疗；但有些患者也可能一开始就被给予两种或两种以上疗法的联合治疗（起始联合治疗）。
虽然联合治疗一直是治疗肺动脉高压的一个选项，但此前支持这一选项的证据一般仅限于专家意见、临床经验及相关记录资料，缺乏临床试验数据的支持。
近年来，随着来自随机临床对照试验（RCT）数据的增多，特别是序贯联合治疗试验数据的增多，联合治疗在最新更新的PAH治疗程序中的推荐水平，已经发生了变化。
目前对于PAH联合治疗的推荐建议
对于有症状、但急性血管反应试验阴性，或有症状、且急性血管反应试验阳性、但对钙通道阻滞剂治疗反应欠佳的PAH患者，可以考虑对其进行针对PAH的靶向治疗（PAH-targeted therapy）。
目前的PAH处理算法（例如在第五届世界肺动脉高压研讨会后更新的治疗方案）建议，至少应对患者上述三大主要致病通路中的一个通路进行有针对性的治疗（图2）。
针对内皮素通路的靶向治疗，主要是通过内皮素受体拮抗剂等来实现，如波生坦，安贝生坦，或马西替坦（macitentan）等。而针对一氧化氮通路的靶向治疗，主要是通过PDE-5抑制剂来实现，其中包括西地那非和他达拉非等。
此外，最近出现的一种可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂—利奥西呱（riociguat），也主要针对该通路而发挥作用。
最后，针对前列环素通路的治疗方法，主要包括依前列醇，伊洛前列素，曲前列环素及贝前列素等。
图2. PAH患者序贯联合治疗的处理算法。显示推荐建议的分类及其证据水平。PAH=肺动脉高压；ERA=内皮素受体拮抗剂；PDE-5i=5型磷酸二酯酶抑制剂；sGCS=可溶性鸟嘌呤腺苷酸环化酶激活物；BAS=球囊房间隔造口术。
目前的治疗算法表明，对于世界卫生组织（WHO）功能分级为III / IV级的PAH患者而言，如果其接受单药治疗时的临床效果不佳或出现病情恶化，则应考虑在其基础治疗之外，再添加第二种靶向治疗药物。
自第四届世界肺动脉高压研讨会（2008年）以后，随着相关随机对照试验和荟萃分析数据的进一步增加，第五届世界肺动脉高压研讨会（2013年）已经将其对PAH序贯联合治疗推荐建议的证据水平上调至了目前的I-A级。
相反，支持对PAH进行起始联合治疗的证据，则仍然主要是基于专家共识，和/或一些小型研究、回顾性研究，以及相关的注册数据研究。因此，第五届世界肺动脉高压研讨会，将WHO功能分级为III / IV的PAH患者初始联合治疗推荐建议的证据水平，评定为IIb-C级。
尽管相关指南已经提供了一些序贯联合治疗或起始联合治疗推荐建议的证据水平，但在已经过批准，可用于PAH治疗的药物之间，可能还会有更多的联合治疗组合。而每一种这类组合的有效性及其安全性，都可能会有所不同，因此，在为PAH患者选择合适的治疗方案时，认真评估每一种联合治疗组合的现有证据，是相当重要的。
对当前序贯联合治疗证据的评估
由于在相关的RCT设计中，纳入了多种的基础疗法，这使得有关PAH序贯联合治疗的证据，近年有了显著的增加。
但过去针对PAH患者的短期随机对照试验，得出的结果并不一致。例如，一项荟萃分析纳入了六个比较单药治疗与联合治疗临床效果的短期RCT，这些试验的研究治疗期从12周到16周不等。荟萃分析结果显示，虽然观察到序贯联合治疗可使受试者的运动能力略有改善；但其并没有表现出对于患者联合终点事件中（包括临床恶化率或生存率），任一终点事件的有益作用。
另一项纳入了七个临床试验的荟萃分析研究则显示，与单药治疗相比较，联合治疗与受试者运动能力和疾病恶化方面指标的改善相关联；但并不能使受试者的生存率得到改善。
为期16周的FREEDOM-C1试验和 FREEDOM-C2试验，是两个有关PAH患者在波生坦或西地那非治疗基础上，添加trepostinil口服治疗的临床试验。其研究结果显示，联合治疗对于受试者6分钟步行距离（6MWD）的影响，无统计学意义上的显著性差异。此外，一项为期12周的，在波生坦治疗基础上添加西地那非治疗的研究，也没有显示出对受试者6MWD 的有益效果。
FREEDOM-C1和FREEDOM-C2试验的上述发现，与另一项纳入了28个随机对照试验的系统回顾和荟萃分析结果基本一致。
然而，新近的其它研究结果则显示，与单药治疗相比较，联合治疗可为PAH患者提供有益的治疗效果。例如，为期12周的PATENT-1研究表明，与添加安慰剂治疗相比较，在内皮素受体拮抗剂或前列腺素治疗的基础上添加利奥西呱治疗，可改善PAH受试者的6MWD。
而COMPASS-2试验是在西地那非基础上，添加波生坦治疗PAH的一项长期研究。虽然这项研究没有达到其主要的研究终点：延长患者至首次发病的时间或出现死亡事件的时间。但根据该研究所进行的一项探索性分析表明，在西地那非基础上添加波生坦治疗，可改善PAH患者在其添加治疗后16周时的6MWD。
此前，已有较大的随机对照试验，将受试者治疗后随着时间推移的发病率/死亡率，作为其主要终点事件，以此来评估相关治疗对于PAH患者长期预后的影响。
例如，来自SERAPHIN研究（N = 317；平均治疗时间2.2年）的亚组分析结果显示，在长期接受PAH基础治疗的背景下，添加马西替坦治疗，可显著降低受试者出现复合终点事件（发病/死亡事件）的风险，其降低幅度达到了38%。在该研究中，96%的受试者所使用的PAH基础治疗为PDE-5抑制剂，其中主要是西地那非（图3）。
但与SERAPHIN研究相反，COMPASS-2试验没能达到其预期的主要终点，即延长受试者出现首次发病/死亡事件的时间；而且与在西地那非基础上添加安慰剂治疗相比较，添加波生坦只能使受试者出现主要终点事件（发病/死亡事件）的风险降低17%。
图3. Kaplan–Meier评估分析图，显示添加马西替坦治疗，对于在基线时已接受肺动脉高压基础治疗患者发病率或死亡率（最为主要终点事件）的影响。图注：Macitentan=马西替坦；Placebo=安慰剂；Time months=观察月数；Patients without the event %=无事件患者百分比；At risk n =有事件风险的患者数。
起始联合治疗方法的应用
与序贯联合治疗相比较，人们对于PAH患者采用起始联合治疗所能带来的益处了解甚少；而且，与之相关的数据，主要来自于那些评估药物对于重度PAH患者影响的试验。
例如，BREATHE-2试验是一项双盲、安慰剂对照的前瞻性研究（N = 33）。其比较了一线联合应用波生坦、和依前列醇，与依前列醇单用，对于重度PAH患者的疗效与安全性。
该研究结果显示，在研究治疗开始16周时，两个治疗组受试者的血流动力学指标、运动能力和功能指标等，较其基线时均有改善。而且，与单药治疗相比较，联合治疗组患者的上述指标倾向于有更大的改善（但没有达到统计学意义）。
另一项涉及23例患者的观察性研究显示，与静脉使用epoprostanol单药治疗相比较，长期（接近30个月）采用波生坦和静脉用epoprostanol进行起始联合治疗，可使受试者的6MWD和肺血管阻力指标出现显著的改善；而且起始联合治疗组患者的总体生存率也有改善的趋势。
此外，最近一项来自瑞典的研究，对77例患者的病例资料进行了回顾性分析。研究结果表明，与单药治疗相比较，起始联合治疗（n=13）与受试者血流动力学紊乱的减少相关，但2组受试者在研究第1、第2、或第5-年时的生存率之间，无统计学意义上的显著性差异。
AMBITION试验是一项多中心的、长期、随机临床试验，旨在比较安贝生坦和他达拉非起始联合治疗，与该二药的单药治疗，对于PAH患者的疗效。预计该研究的结果，将有助于增加人们对这种治疗方法目前的理解。
但除此之外，还需要有进一步的研究，来评估起始联合治疗对于PAH患者长期预后的影响，以及该疗法所存在的优势，从而明确其是否具备在临床推广应用的价值。
目前已有人提出，对于重度PAH患者可将三联起始联合治疗作为其备选方案。而且，一项涉及19例特发性或遗传性PAH患者的前瞻性研究已经表明，采用静脉用依前列醇、波生坦、和西地那非的三联疗法治疗，可使受试者的血流动力学指标、WHO功能分级状态，及6MWD等指标，较其基线时出现显著的改善。
特别值得注意的是，在该研究中，受试者的3年生存率达到了100%，并且经过3年的治疗后，所有的受试者均达到了WHO功能分级I级或II级的状态。而根据预期，如果不采用该三联疗法，这些重度PAH患者人群的3年存活率仅为49%。
虽然因为该研究的受试者人数较少，且为非随机的研究设计，对其研究结果的解释必须谨慎。但对于严重的PAH患者而言，由于针对PAH所有三种发病通路进行靶向治疗的起始三联疗法，可以从一开始就对患者所有的三个不同、但又重叠的致病通路产生治疗作用，所以，此类三联疗法可以取得其所观察到的良好效果也不足为奇。
此外，对于特定的严重PAH患者而言，无论其主要的致病通路是哪一种，靶向的起始三联疗法，都可以确保其主要的致病通路，从一开始就得到有效治疗。因此，这也有助于解释该疗法何以能取得所观察到的良效。
实施序贯与起始联合治疗的其他注意事项
随着PAH序贯联合治疗相关证据的增加，其可能会开始影响人们对于该病一线单药治疗的选择。在可能的情况下，应考虑到所选用的特定单药治疗，是否会对患者将来采用联合治疗时的成功率产生不良影响。
第五届世界肺动脉高压研讨会对PAH序贯联合治疗的IA级推荐建议，或许会给人以所有的此类疗法均为IA级推荐的印象。而事实上，此类疗法中具体药物组合之间的证据水平，是有很大差异的。其中一些特定的药物组合，与另一些组合相比较，其证据水平更高，且效果更好，所有应优先选用。
患者的年龄和身体状况，可能也是对PAH患者进行治疗时，需要加以考虑的一个重要因素。随着患者病情的进展，及其WHO功能分级的变化，可能需要对患者的治疗进行重新的评估。而对于较年轻，且相对健康的患者，可能需要考虑早期选用较强力的方案，以期达到尽早起效和持续改善患者病情的目的。
现已明确，对于那些已经在接受单药治疗的PAH患者而言，要进一步提高其运动能力是很困难的，此即所谓的“天花板效应”。而这或许可以解释，在不同的相关临床试验中，何以会显示出不一致的结果。
此外，需要特别注意的还有，一些治疗方法的组合是属于禁忌的，尤其是利奥西呱和PDE-5抑制剂的联用，更属明确的禁忌症。
最后，由于准备接受联合治疗的患者大多具有病情进展明显的特点，因此，当启动联合治疗时，还必须考虑患者从药物疗法转为移植手术时的过渡问题。而在转诊方面的任何延误，都可能会加剧患者供体器官供应的缺乏；并可能导致那些需要进行移植手术的PAH患者，出现病情的临床恶化。所以，建议医生在考虑为患者启动序贯联合治疗的同时，还要对患者是否适合实施移植手术进行评估。
综上所述，长期RCT研究所提供的证据表明，针对PAH的特定联合治疗，可以为此类患者提供一种有效的治疗方法。目前认为，联合治疗是PAH治疗方案中的一个重要组成部分。今后，这一观点可能会影响医生对于该病一线治疗的选择决定，以致某些联合疗法成为其首选的治疗方案。
而对于临床医师而言，仔细评估目前这些越来越多的、与PAH联合治疗相关的证据，以便为患者提供可以使其取得最好预后的治疗方案，也是极其重要的。
