对于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的治疗而言，目前亟需有一些有效的新方法。现今已初露端倪的新技术新产品包括舌下神经刺激疗法、美国ApniCure 公司生产的Winx 装置、Theravent公司生产的Provent装置、用来阻止OSA患者仰卧睡眠的的新方法，以及用于OSA治疗的外科植入装置。
来自美国哈佛医学院内科的White博士等对此做一综述，发表在近期的Semin Respir Crit Care Med杂志上。
OSA现有治疗方法概述
经鼻持续气道正压通气（CPAP）仍然是目前阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的标准治疗。然而，患者对于CPAP的依从性较差，限制了这种疗法的临床效果，并促使人们转而寻求其他的治疗方案，包括选用各类下颌前移装置，通过各种手术操作扩大患者的咽腔气道，选择一些行为干预措施如减肥、避免睡前摄入酒精和镇静剂、尽量保持鼻腔通畅、避免仰卧位睡眠等。
尽管OSA的治疗方法已有多种，但在许多情况下，这些选择常会因为其疗效不足，或患者耐受性差等原因而难以成功消除患者的呼吸紊乱。
本文对一些OSA的新型疗法进行讨论，这些方法有的已经投放市场且可供患者使用，有的即将进入市场，还有一些仍处于研究之中。本文对这些新疗法的治疗过程、有效性、副作用、依从性及估计成本等进行详细描述。
颏舌肌刺激疗法
所有的相关证据都表明，OSA患者睡眠期间咽扩张肌活动的减少促成了其咽部的塌陷。而颏舌肌已被明确认定为维持人类咽部通畅的重要肌肉。因此，从逻辑上讲，对颏舌肌或支配该肌肉的舌下神经进行刺激，应该是呼吸暂停治疗的合理方法。
在动物和人类中开展的早期此类研究，通常使用了相对较短的刺激周期，结果显示，该种治疗方法可以有效地减少或消除患者的呼吸紊乱。因此，全世界都期待着能有一种临床可用的装置，来维持对患者颏舌肌或舌下神经的长期刺激。
1、Apnex舌下神经刺激器
两家可以信赖的公司已经开始认真致力于这样一种技术的研发。来自美国明尼苏达州罗斯维尔市的Apnex公司，最先公布了其针对上述这种装置的可行性研究报告。该公司研制的Apnex的刺激器，可植入到OSA患者的皮下，并连接到其一条舌下神经上（单侧刺激）。该装置可对患者的舌下神经发出与其吸气同步的神经刺激信号。
由Eastwood等针对该装置进行的首个研究，共纳入了19例受试者，其随访期为装置植入后6个月。关键的受试者纳入标准包括身体质量指数（BMI）＜40kg/m2、AHI介于每小时20-100次事件之间且80%以上为通气不足。
所有入选患者在基线时的平均BMI为32.7 kg/m2，平均AHI为 43.1次事件/小时。结果显示，经过6个月的治疗后，这些患者的平均AHI下降到19.5次事件/小时，减少幅度达到了55%。而且，与大于35 kg/m2的受试者相比较，那些BMI小于35 kg/m2患者的AHI减少程度更大。在研究的第6个月结束时，其平均AHI分别为14次事件/小时，和31.5次事件/小时。
总体而言，在该研究中，67%的患者达到了联合治疗成功标准，即AHI降幅达到50%或50%以上；且在6个月的治疗期内，其AHI<20次事件/小时。在该研究中，患者使用该装置的夜晚达到了89%，每晚的平均使用时间则为5.8小时。
除上述外，受试者的以下主观指标也有统计学意义上的显著改善，包括睡眠状况（Epworth嗜睡量表、ESS），生活质量（睡眠呼吸暂停指数、睡眠功能预后问卷、FOSQ），睡眠质量（Pittsburgh睡眠质量指数），抑郁状态（Beck抑郁指数）等指标。
但作为上述研究的延续，使用相同技术进行的更大（n = 31）、更长时间（12个月）的试验，却没能得出令人印象深刻的结果。受试者的AHI仅从45.4次事件/小时下降到了25.3次事件/小时，并出现了三个与装置有关的严重不良事件。其中一例患者发生了需要去除装置的感染，另两例患者则出现了需要对其装置进行复位的装置位移。
其后，Apnex公司又对其舌下神经刺激器进行了关键性的试验，以便用于向美国FDA申请批文。尽管这项试验的结果将不会被公开，但该实验显然未能证明治疗组和对照组患者的AHI下降程度之间存在差异。
据分析，造成2组患者间AHI下降程度差异不明显的原因与对照组患者的睡眠呼吸紊乱也出现了明显改善相关。因此，Apnex公司没能将其上述产品投放市场，这项独特的技术也被束之高阁。
2、Inspire舌下神经刺激器
第二家在这方面做出了研发努力的公司是美国明尼苏达州的Inspire医疗服务公司。该公司已成功研发出一种与上述Apnex舌下神经刺激器类似的装置，并可以通过这种装置植入皮下的脉冲发生器，对OSA患者的单侧舌下神经进行刺激。
然而，与Apnex舌下神经刺激器不同的是，Inspire舌下神经刺激器，采用了放置在患者第四肋间隙两层肋间肌之间的压力传感器，来同步其神经刺激与患者的吸气动作（图1）。
有关Inspire舌下神经刺激器的第一篇文献，是由heyning等针对该技术所进行的一项可行性研究报告。主要目的是要明确那些预计可成功应用该项技术的OSA患者的特点。
结果显示，在这项涉及20例受试者的初始研究中，以下三项指标可作为预测OSA患者对于舌下神经刺激疗法治疗反应的预测因子：①体重指数小于32kg/m2；② AHI小于50次事件/小时；③在药物诱导的睡眠内窥镜检查期间，患者不存在完全性腭部气道的同轴塌陷。
随后，研究者使用上述这些纳入/排除标准，确定了8例新的OSA患者，并为其植入了Inspire舌下神经刺激器。结果显示，在该刺激器被植入6个月时，这8例患者的平均AHI指数，从38.9次事件/小时下降到了10次事件/小时。
图1.
该装置对于舌下神经的刺激，主要通过其放置在患者右侧锁骨下区域的神经刺激器来完成。为了使刺激器发出的刺激能与患者的呼吸（吸气）同步，还需将一个传感器放置在患者第四肋间隙的肋间内肌与肋间外肌之间。
针对该装置的关键性试验，共纳入了具有上述特点（AHI 介于20-50次事件/小时次，BMI小于32 kg/m2，且没有完全性腭部气道同轴塌陷）的126名OSA受试者。研究者为所有这些患者（平均BMI为28.4 kg/m2，平均AHI为29.3次事件/小时）均植入了该装置的脉冲发生刺激器。研究的主要终点是植入装置12个月后受试者的AHI评分状况。
装置植入后的第1、2，和6个月时，受试者分别接受了多导睡眠图（PSG）测试，并根据其测试结果，将患者所用刺激器的刺激参数进行了必要的调整。该研究结果显示，在装置植入后的第12个月时，受试者的平均AHI为9次事件/小时。
研究结果发现，有66%的受试者取得了AHI减少50%，以及最终的AHI＜20次事件/小时的效果。此外，受试者的中位数ESS从11下降到了6，而FOSQ则从14.6上升到18.2。
最后，在该装置植入后的第12个月时，研究者将23例获得治疗成功患者的刺激器关闭了7天，并为其进行了PSG复查。结果显示，这组患者的AHI评分又从7天前的8次事件/小时上升到了23次事件/小时。在整个研究过程中，共有两例患者因刺激器引起不适而更换了其植入的位置。所以受试者的严重不良事件率＜2%。
3、结论
使用Inspire装置进行颏舌肌刺激，是一个潜在且令人兴奋的OSA治疗新方法。虽然FDA还没有批准其投放市场应用，但这种批准似乎是很有希望的。因为上述研究数据表明，对于那些根据BMI，AHI和药物诱导睡眠内窥镜检查结果所精心挑选的患者，该装置能使其中大约2/3的人获得有效治疗。
然而，虽然该装置对于多数选定患者有效，但这种治疗方法的成本可能也不菲。据估计，包括脉冲发生刺激器购买、睡眠内窥镜检查，手术植入以及为了滴定刺激参数所需的多次PSG检查等在内，每名患者接受该项治疗的综合成本，可能会接近3-3.5万美元。而这样的费用能否被付款人和患者所接受目前仍不清楚。
Winx装置
由美国ApniCure 公司产生的Winx 装置，已经在2013年初引入了部分美国市场，其可以通过一种独特的方式，对OSA产生治疗作用。
该装置由一个能产生负压（−50 厘米水柱）的控制器，一个口器（衔口，mouthpiece，使用时放置在患者的口腔内），以及连接控制器和口器的连接管组成（图2）。 
图2.美国ApniCure 公司产生的Winx口腔压力治疗装置。左图显示可放置在患者床头柜上的控制器。其由真空泵和唾液储存器组成。右图显示该装置的口器。“A”显示真空压力传感器管，“B”显示的是唇封，而“C”显示的是真空吸口。
当负压在口腔内形成时，患者的悬雍垂和软腭会从舌根部被拉向前方，并在其口腔中产生一个密封的空间（图2）。而且，如果有额外的空间，患者的舌头也会向前移动（尽管这一现象并非每次都发生）。
因此，该装置可将患者的悬雍垂和软腭，从OSA患者塌陷的的咽部气道中向外牵拉，进而改善或恢复许多OSA患者睡眠时的气道通畅。
调查该装置疗效的主要研究，纳入了63例所有类型严重程度的OSA患者（其平均BMI为32.3 kg/m2）。在这一组患者中，有的此前未经过治疗，有的正在接受CPAP治疗，还有的已经停止了其曾经使用的CPAP治疗。
受试者纳入标准包括：①患者的BMI必须小于40kg/m2；②其口腔的每个1/4象限内至少需有一颗臼齿；③患者具备很容易通过鼻子呼吸的能力；④具有相当的口器适合能力（在夜间睡眠研究中能维持口腔的真空状态）；⑤每夜的总睡眠时间至少4小时；⑥在睡眠研究期间，患者报告可以耐受该装置。
在停止了原有治疗的基线情况下；放好Winx口腔压力治疗装置的第一晚；以及在其家中继续使用该装置28天后，研究者分别为这些患者进行了整夜的PSG检测。结果显示，受试者在基线时、使用装置后第1晚、及第28晚时的平均AHI分别为27.5、13.4、和14.8次事件/小时。在进行家中治疗的28天时间里，所有受试者对治疗的平均依从时间为6小时。
值得注意的是，当使用AHI至少减少了50%且治疗后的AHI 小于10次事件/小时作为治疗成功的定义时，上述63例受试者中，有20例患者（31.7%）取得了治疗成功。而如果使用治疗后的AHI小于20次事件/小时，作为治疗成功的定义时，该63例患者中，则有26例（41.3%）取得了治疗成功。
而且，该装置治疗成功的预后与受试者的初始AHI和BMI无相关性。此外，那些在试验开始前已使用了CPAP治疗的患者，其ESS从12.1下降到了8.6。在该研究中，没有发现任何与装置相关的严重不良事件。但口腔不适、牙齿不适以及口干等不良事件则较常见，其中，有些受试者的这些事件很快就会缓解，而另一些患者的这些事件则会持续较长的时间。
基于上述有限的数据，人们或许可以得出这样的结论：根据所使用治疗成功定义的不同，该Winx装置对于OSA患者的治疗成功率大约为30%至40%左右。此外，应牢记本研究中所使用的受试者纳入标准，尤其是BMI＜40 kg/m2，更为重要。
尽管以上研究数据表明，在该装置刚开始使用时，可能会引发患者的一些口腔不适，但这些不适通常会在治疗的前几天内逐渐消失。而且在这项为期28天治疗研究也表明，患者对于该项治疗具有非常好的依从性。
购买该装置控制器的价格介于600-1000美元/台之间，而购买该装置口器（其需要每3-6个月更换1次）的费用约为100-120美元/个。
Provent装置
Provent装置可提供给临床应用的时间，已经有大约4-5年，其是一种可供单次使用的一次性装置，并为OSA的治疗提供了一种独特的方法（图3）。OSA患者每天晚间需要用这种装置塞住其每个鼻孔，而每个Provent装置都会产生一个固定的呼气阻力（50厘米水柱／L／S）。
图3.由美国Theravent公司生产的Provent鼻呼气气道正压通气装置。需将其单向阀插入到患者的每个鼻孔，并使用粘合剂将其与患者鼻口间的缝隙密封。这种单向阀具有较低的吸气阻力，和较高的呼气阻力。
由于该装置的吸气阻力很低，因此，患者可以很容易地通过该装置经鼻吸气，而通过其呼气时将很困难。迄今为止，尽管已经提出了以下多种机制，但Provents装置为何能防止OSA患者在睡眠期间出现上气道阻塞，仍不完全清楚。
普遍为人们所接受的一个机制是，对呼气气流的较大阻力会导致人们基线肺容量的增加（也就是肺功能残气量增加）。而肺容积的增加，则主要通过其对气管的纵向牵引作用，来绷紧患者的上气道，进而减少其咽部气道的塌陷。因此，OSA患者在夜间通过Provent装置经鼻进行呼吸时，就会产生较高的肺容量，并使其气道更为通畅。
Provent装置起效的第二个可能机制是，通过一个呼气阻抗装置经鼻进行呼吸时，可使人们的上气道在呼气期间产生较大的的正压。至少有一项研究表明，采用Provent装置，可使OSA患者在清醒和睡眠期间产生明显的低通气，及动脉血二氧化碳分压（PaCO2）的明显增加（从39.7mmHg升至47.1mmHg）。而升高的PaCO2，又会增加其对患者的呼吸泵及其上气道扩张肌的驱动作用，并进而改善患者的呼吸模式及其上气道的通畅程度。
目前已有大量的文献表明，该装置的确对于某些OSA患者有治疗作用。其中，由Rosenthal等针对该装置所进行的第一项研究，共纳入了50例AHI＞5次事件/小时的OSA患者(其中28例完成了试验，受试者的平均BMI为30.1 kg/m2）。
在停止原有治疗的基线时，使用三种不同水平的呼气阻抗装置时（分别为50，80，和110厘米水柱／L／S的阻抗器），以及患者在家中使用其最优阻抗装置（可使其AHI最低的阻抗装置），进行了30天治疗后，受试者分别接受了PSG检测。
研究结果显示：所有三种不同水平的呼气阻抗装置均产生了相似的AHI响应。受试者的AHI从其基线时的24.5次事件/小时，下降至13.5次事件/小时，而患者在家中使用其最优阻抗装置治疗30天后的AHI为15.5次事件/小时。
受试者报告其在家庭治疗期间，有94.4%的晚上使用了该装置。与该装置使用相关的不良事件不多。如果将这种疗法治疗成功的定义设为受试者的AHI减少50%以上，且最终的AHI小于20次事件/小时，那么该组患者的治疗成功率为35.3%。
在另一项针对Provent装置的更大规模（n=127，受试者AHI＞10次事件/小时）和更长时间（3个月）的研究中，Berry等为受试者使用了80厘米水柱／L／S的呼气阻抗装置，并取得了与前述研究相似的结果。
这项研究的结果显示，在意向性治疗组受试者中（n = 92），治疗1周时患者的平均AHI从基线时的16.7次事件/小时下降到了7.1次事件/小时；治疗3个月时为8.1次事件/小时；而使用虚假对照装置的第二组患者，其睡眠呼吸紊乱在上述2个时间点均无任何改善。
此外，治疗组患者的ESS从9.9，下降到了7.2。3个月研究期间，88.2%的患者晚上使用了该装置，51%患者的AHI降低了50%，或其最终AHI＜10次事件/小时。在使用该装置期间，受试者报告的不适感觉包括口干，呼吸不适，鼻塞，鼻腔不适，失眠，以及头痛等症状。
该项研究中Provent装置使用期后被延长到了12个月，并由Kryger等再次报告了其最终结果。纳入12个月研究期内的OSA患者必须符合以下条件，即：①在前述3个月研究期间，使用Provent装置取得了治疗成功（AHI减少50%或更多，或最终的AHI小于10次事件/小时）；②在前述3个月研究期间的前1-2个月内，能够有规律地使用该装置（每周> 5晚，且每晚>4小时）。
最后，在符合标准的51例患者中，共有34人在研究的12个月时仍在使用Provent装置。而这一组患者在研究第12个月时的平均AHI为4.7次事件/小时（基线AHI15.7次事件/小时），ESS也从基线时的11.1下降到治疗后的6.0。该组受试者夜晚使用Provent装置的中位数百分比为89.3%。
最近，Rossi等发表了一篇针对Provent装置的独立评估报告，通过停用CPAP的研究方法，研究者评估了一组中重度OSA患者在停用CPAP治疗2周时的各种相关指标，包括AHI，氧减饱和度指数（ODI）和ESS等。纳入该项研究中67例OSA患者被随机分组，并分别接受为期2周的以下研究治疗，即：①继续使用CPAP；②改用Provent装置；③改用安慰剂性质的Provent装置。
研究结果显示，经过14天的治疗后，受试者的AHI、ODI或ESS在改用Provent装置或安慰剂性Provent装置组的患者之间没有差异；而那些继续使用CPAP组患者的AHI和ODI，则明显优于其他两组。
因此，该研究作者认为“不推荐Provent装置作为那些已经使用CPAP治疗的中重度OSA患者的短期替代疗法。
根据上述数据可得，Provent装置可以成功地治疗约35%-50%的OSA患者；相关患者对于Provent装置的响应性可通过短期睡眠研究加以明确，但根据Rossi等的观点，病情严重的患者对该装置的反应可能不太好；患者对于该装置的依从性很难衡量，因为目前唯一的评估标准只有患者的自我报告，而且有相当比例的患者无法耐受Provent装置的长期使用。目前使用Provent 装置的成本（在线购买）约为每晚2美元或每月60美元。
生理表型分析
表型分析不是一种新的OSA治疗方法，但是，这种方法可以帮助人们更好地了解每个患者发生睡眠呼吸暂停的具体原因。因此，通过表型分析的方法，未来将有可能对每例OSA患者进行个性化的治疗。
表型分析的开展主要是基于以下的设想，即可决定一个人是否会发生OSA的四个特征，分别为：1、上气道的解剖或其塌陷性；2、上气道的反应性；3、对呼吸刺激的觉醒阈值；4、环路增益（通气控制不稳定）。
表型分析技术目前仍然处于研究阶段，但最近已有多篇文章描述了量化其上述各项重要特征的方法。人们睡眠过程中所有上述四个特性，都可以通过其CPAP从模制压力（holding pressure，最佳CPAP）水平，间歇性地降至可导致其气道部分性或完全性塌陷的较低压力水平时的相关参数变化来加以测量。
而一旦这些特征可以被准确地测量，就可以通过一个具体的模型说明相关个体何以会出现OSA，及其有多少相关特征需要处理，进而减少或消除其呼吸紊乱。
迄今为止，可以对上述OSA易发特征产生影响的治疗方法主要包括以下几种：1、针对上气道解剖异常或其塌陷性的方法：包括使用牙具，上气道手术和Winx装置；2、针对上气道反应异常的方法：目前还没有可影响个体清醒或睡眠时咽扩张肌功能的可行方法，相关药物开发正在进行中；3、针对呼吸道刺激觉醒阈值的方法：已有研究评估了安眠药如右旋佐匹克隆（eszopiclone）和盐酸曲唑酮等在这方面的作用；4、针对环路增益机制的方法：有研究显示氧疗和乙酰唑胺治疗可以降低此类环路增益。
因此，从理论上讲，基于OSA患者的生理表型，上述这些方法可以单独或组合用于该病的治疗。
其他
1、睡觉姿势的控制（避免仰卧睡眠）：
大量研究文献表明，与侧卧的姿势相比较，许多OSA患者在采用仰卧姿势睡觉时，其病情会更加严重。而对于这些患者而言，避免仰卧睡眠，即使不能消除其睡眠呼吸紊乱，至少也能降低其紊乱的程度。
近期人们已经开发出了一种可以放置在患者胸部的新型装置，不仅可以监测患者的体位，而且当患者呈仰卧位睡姿时，其还能对患者发出振动刺激。
现有研究表明，这种装置可以准确地感知患者的睡姿，而且发出的振动刺激可以将患者的仰卧位睡眠时间控制在最低程度。因此，对于经过适当选择的OSA患者而言，该种装置可以使其睡眠呼吸障碍大幅减轻。
2、外科植入装置
近期，一种由美国Aspire医疗公司生产的外科植入装置：The Advance System（Advance系统）已被试用于OSA的治疗。该装置包括一个植入舌内的组织锚，一个与患者下颌骨相连的可调线轴以及连结在这两者之间的系绳组成。
早期的研究显示，对于那些以舌部塌陷为主要发病机制的OSA患者而言，该装置具有相当的疗效。一项相关研究显示，其可以使受试者的AHI从22.8次事件/小时降至11.8次事件/小时。而在另一项相关研究中，则可以使受试者的AHI从35.5次事件/小时降至27.3次事件/小时。
该装置的制造商又开发了具有更强力组织锚倒钩的II代系统—Advance System II已解决相关技术问题。II代系统在19例OSA患者中开展的研究表明，使用该装置的治疗成功率为38.9%，其中成功治疗定义为：经过6个月的治疗后，受试者的AHI减少50%以上，且其最终的AHI＜20次事件/小时。
目前开发这种Advance系统的Aspire医疗公司已经倒闭，但这种装置的技术问题一旦得到解决，则很可能成为将来OSA治疗的一种成功方法。因此，该装置仍应属于OSA值得关注的新技术之列。
