费城 Fox Chase 癌症中心的 Borghaei 教授在近期的 NEJM 上发表了免疫检查点抑制剂纳 Nivolumab 与多西他赛（Doc）治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的 3 期临床试验结果。
接受一线化疗后出现进展的非鳞 NSCLC 目前的治疗方式非常有限。多西他赛经临床试验证实能延长晚期 NSCLC 的生存期，被批准作为二线治疗方案，并成为晚期 NSCLC 疗效的参考标准。
Nivolumab 是程序性细胞死亡蛋白（PD-1）的抑制剂，能够干扰 PD-1 介导的信号并增强抗肿瘤免疫。PD-1 表达于激活的 T 细胞上，能够结合肿瘤细胞表达的配体 PD-L1 和 PD-L2，抑制 T 细胞的激活，促进肿瘤的免疫逃逸。
1 期临床试验中 Nivolumab 在所有类型的 NSCLC 中都显示持久的抗肿瘤活性，其中晚期非鳞 NSCLC 的免疫应答率为 17.6%，1 年总生存（OS）率为 42%，1 年无进展生存（PFS）率为 18%。
此次随机、开放式的国际性的 3 期临床试验，从 2012 年 11 月至 2013 年 12 月共纳入 792 例患者，其中 582 例进入随机化分配，292 例接受 3 mg/kg 每 2 周 1 次的 Nivolumab 治疗，290 例接受 75 mg/m2 每 3 周 1 次的多西他赛治疗。
患者纳入标准为：18 岁以上，美国东部肿瘤协作组体力评分 0 或 1，血液学、肝脏和肾脏功能良好，接受过放疗或手术的 IIIB 或 IV 期或复发的非鳞 NSCLC，在基于铂类的化疗中或接受过 1 轮铂类化疗后出现疾病复发或进展。
具有已知的 EGFR 突变或 ALK 移位患者允许接受额外的酪氨酸激酶抑制剂治疗。允许患者继续或者转换为培美曲塞、贝伐单抗或厄洛替尼治疗。有中枢系统转移的患者若经治疗后病情稳定也可纳入。
排除标准包括：自身免疫性疾病；系统性免疫抑制；之前使用过免疫激活的抗肿瘤药物，如免疫检查点靶向药物；之前使用过多西他赛。初级终点为 OS，次级有效终点包括研究者评估确认的客观反应率、PFS、基于肿瘤 PD-L2 表达水平的效果和患者报告的结果。
582 例接受随机化分配的患者中，最终有 287 例接受 Nivolumab 治疗，268 例接受多西他赛治疗。最短的随访期为 13.2 月。
Nivolumab 组的 OS 显著长于多西他赛组，中位 OS 分别为 12.2 月和 9.4 月，1 年 OS 分别占 51% 和 39%。经评估确认的客观反应率 Nivolumab 组显著高于多西他赛组，两组分别为 19% 和 12%，中位应答时间分别为 2.1 月和 2.6 月，中位应答持续时间分别为 17.2 月和 5.6 月。
中位 PFS 分别为 2.3 月和 4.2 月，1 年 PFS 分别占 19% 和 8%。71 例 Nivolumab 组患者在进展后继续接受治疗，其中 16 例（23%）未能获益。
582 例患者中有 455 例（78%）检测到 PD-L1 表达，两组 PD-L1 表达率相似，在中期评估时，PD-L1 表达水平显示出对临床预后的预测价值。PD-L1 表达水平一致的患者，接受 Nivolumab 治疗的 OS、PFS 以及反应时间均长于多西他赛治疗组。
两组患者的不良事件发生率相似，但 Nivolumab 组 3 或 4 级不良事件较多西他赛组少。纳武单抗组最常见的副反应是疲劳（16%）、恶心（12%）、食欲下降（10%）和乏力（10%）。多西他赛组最常见的副反应是中性粒细胞减少（31%）、疲劳（29%）、恶心（26%）和脱发（25%）。
治疗相关的不良事件发生率和严重程度在纳武单抗组均较轻。最常见的治疗相关副反应为皮疹（纳武单抗组 9%、多西他赛组 3%）、瘙痒（8%、1%）、红斑（1%、4%）、腹泻（8%、23%）、甲减（7%、0）、丙氨酸氨基转移酶升高（3%、1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（3%、1%）、融合相关反应（3%、3%）和肺炎（3%、< 1%）。
综上，晚期非鳞 NSCLC 患者接受 Nivolumab 治疗生存获益显著，表达 PD-L1 的患者较不表达者获益更大。
