慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性肺功能下降的呼吸系统慢性疾病，在全世界是第四位导致死亡的原因，由其导致的误工、医疗等费用巨大。另外，COPD急性发作（AECOPD）是导致生活质量下降和肺功能减退的主要原因。尽管AECOPD是一个严重的临床和经济问题，然而，关于AECOPD的发生机制目前尚不完全清楚。目前认为感染是独立的导致AECOPD最重要的原因，在所有AECOPD的病因中约占70%。关于细菌感染在AECOPD中的地位，由于细菌相对较易分离、有明确治疗效果等，容易确认，而病毒相对难于分离和检测，治疗效果相对不佳，且人们对其重要性缺乏认识等，在AECOPD中的重要性研究较少。本文综述了近年研究中发现的病毒感染在AECOPD中作用。
一、病毒感染的类型
在AECOPD患者的痰液中可以检测出鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等。偶尔会随着季节及流行病学的不同有冠状病毒等结果出现。各种病毒的分离率因季节不同而不同。Seemungal等自33例COPD患者的基线期及发生急性加重的48h内获取鼻咽部吸出物或诱导痰，采用RT-PCR方法分析和测定细胞因子的水平，并分析其症状与肺功能检测值的关系。结果发现，在急性加重期患者的第1秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）明显下降；在43次急性加重中，有10次与鼻病毒感染有关，在诱导痰中检测阳性，其中4次的鼻咽吸引物标本鼻病毒阴性，而这些患者的稳定期标本鼻病毒检测均为阴性。稳定期诱导痰中的白细胞介素6（IL-6）水平明显低于急性加重期（分别为90.2pg/mL和140.3pg/mL，P=0.005）；存在鼻病毒感染者改变更明显（P=0.008）。因此，作者认为，在AECOPD时出现鼻病毒感染，血浆中IL-6水平升高，这可能与AECOPD时出现的症状有关。Wilkinson等对39例COPD患者共56次急性加重中，获得急性加重期和基线期配对的痰液和血清标本，采用PCR方法检测鼻病毒、ELISA方法检测细胞因子。结果发现，69.6%的急性加重与细菌性病原有关，主要是流感嗜血杆菌。鼻病毒感染与19.6%的急性加重有关。细菌感染时痰液中IL-8水平升高（r= 0.37，P=0.022）和FEV1下降（r=0.35，P=0.048）。急性加重时感染鼻病毒和流感嗜血杆菌者，与急性加重时无细菌性病原者相比，细菌负荷更高（108.56 CFU/mL和108.05 CFU/mL，P=0.018），血清IL-6更高（13.75pg/mL和6.29pg/mL，P=0.028）。急性加重时有感冒症状（通常被认为可能是病毒感染的标志），同时合并细菌性病原感染者较仅有细菌性病原者的FEV,下降更明显（分别为20.3%和3.6%，P=0.026），症状评分更高（P=0.019）。
Rohde等采用巢式RT-PCR方法，检测了上呼吸道（鼻冲洗物）和下呼吸道标本（诱导痰）中RSV、流感病毒A和B、副流感病毒3型、picomaviruses。采用2:1病毒例对照的研究方法，收集了85例住院的AECOPD和42例稳定期因其他原因住院的COPD患者。结果发现，85份AECOPD患者痰及鼻冲洗液中病毒的阳性率为56%（48/85），稳定期COPD患者42份标本中仅有19%（8/42，P＜0.01）。最常检测到的病毒分别为picomaviruses（21/59，36%）、流感病毒A（15/59，25%）和RSV（13/59，22%）。如果分别分析痰和鼻冲洗物，可以发现，检测率不同的是诱导痰标本而非鼻冲洗物，急性加重期痰中病毒的检测率为47%（40/85），稳定期痰标本为10% （4/42，P＜0.01）。急性加重期鼻冲洗物和稳定期鼻冲洗物的检测率分别为31%（26/85）和17%（7/42，P=0.14）。另外，在检测到病毒的AECOPD者中，发热更常见（12/48，25%），而未检测到病毒者发热仅占5%（2/37，P=0.03）。同时作者认为，鼻冲洗物中的病原检测对于鉴别AECOPD和稳定期COPD几乎无价值。
Ko等进行了为期1年的前瞻性研究（时间跨度为2004年5月1日至2005年4月30日，这种研究的优点是去除了时差和温度等可能的影响因素）。所取得的标本包括：痰、鼻咽冲洗物（NPA）及配对的血清。在住院患者出院后2～3个月进行肺功能检查。其间共有373例患者的643次急性加重纳入研究。平均年龄（75.3±7.9）岁，男性307例，FEV1% pred为（40.4±18.7）%。在AECOPD住院的530例次痰标本中，流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌的检测率分别为13.0%、6.0%和5.5%。而在AECOPD住院的505例次NPA标本中，流感病毒A、RSV、流感病毒B及副流感病毒3型的检测率分别为5.7%、2.3%、0.8%和0.8%，且这些均系经病毒培养获得的结果。配对的血清学检测显示流感病毒A、RSV、流感病毒B的滴度分别在5.2%、2.2%和1.4%的患者中有4倍以上的增加。而且，气流受限程度（FEV1值）与痰培养的阳性率有关（FEV1% pred＞ 30%，阳性率为28.2%；FEV1% pred＜30%，阳性率为40.4%，P=0.006）。作者认为流感嗜血杆菌和流感病毒A是AECOPD最常见的病原体。流感病毒A可能是在AECOPD中最主要的病原性病毒之一，而在该小组同期进行的另一个前瞻性研究中，也发现流感病毒A的阳性率最高。他们收集了196例COPD患者[平均年龄（75.7±7.7）岁]的262次急性加重期的NPA和血清，同时进行PCR和病毒培养。肺功能检测也于出院后2-3个月进行。患者的FEV1% pred为（39.6±18.9）%。结果发现，58次病毒的PCR阳性（22.1%），病毒分别为流感病毒A（7.3%）、冠状病毒OC43（4.6%）、鼻病毒（3.1%）、流感病毒B（2.7%）及RSV （2.3%）。基于PCR反应阳性的病毒检测率高于传统的病毒培养方法2.7倍。结合肺功能检测结果发现，PCR的阳性率与FEV1无明显相关性，而且也与在研究期间一年内的再次入院率及死亡率无关。
Mohan等对病毒在AECOPD病原中的阳性率文献进行综述，发现病毒与AECOPD具有强烈相关性，最常检测到的病毒为小核糖核酸病毒，其次为流感病毒、RSV、冠状病毒、副流感病毒、腺病毒、人类偏肺病毒。且在西方国家与亚洲的主要病毒不同，亚洲为流感病毒，西方国家为小核糖核酸病毒。
二、常见病毒的检测标本采集
目前病毒与细菌比较，难于培养、难于鉴定。检测病毒的核酸仍是常用的方法。这也是导致病毒性病原在AECOPD中的重要性认识不足的原因之一。在AECOPD时确定病毒性病原最常用的标本为血清、痰（或为诱导痰）、鼻咽冲洗物。Papi等检测了64例住院AECOPD患者及稳定期的痰标本，在AECOPD时78%的标本中检测到细菌和/或病毒，所使用的检测方法为PCR方法，其中病毒的阳性率为48.4%（稳定期为6.2%，P＜0.001），细菌的阳性率为54.7%（稳定期为37.5%，P=0.08）。感染性急性加重（29.7%细菌、23.4%病毒、25%病毒/细菌混合感染）较非感染性急性加重住院时间长（P＜0.02），肺功能受损更明显（P均＜0.05）。而病毒/细菌混合感染者肺功能受损更明显（P＜0.02），住院时间更长（P=0.001）。
