摘要： 目的 探讨肺原发性恶性黑色素瘤(PMML)发病机制及临床诊断、治疗方法。方法 报告了3例这种罕见病例，并进行了有关文献复习。总结文献23例，结合本院共26例病例进行比较。结果 手术治疗术后生存率相对于未能手术的化疗及放疗的患者生存时间明显延长。结论 肺原发性恶性黑色素瘤是非常少见的一种疾病，预后较差，手术治疗是首选。手术、化疗及放疗综合治疗可以改善预后。
关键词：原发性恶性黑色素瘤；手术；化疗；放疗
黑色素瘤是发生于皮肤的最常见致命肿瘤；1997年，美国有7300人死于恶性黑色素瘤。70％的转移性黑色素瘤患者死于肺转移，肺转移是黑色素瘤常见的转移部位。大部分黑色素瘤发生在阳光强烈的暴露地区。近几年，中国恶性黑色素瘤发病率有所升高。恶性黑色素瘤也可发生于眼、口腔黏膜、生殖器和肛周、指甲下、足底表面等部位，但比例不到10％。内脏黑色素瘤更是少见，如发生在上呼吸道、软脑膜、胆囊、食管、肝、卵巢、宫颈、子宫等。原发性肺恶性黑色素瘤极为罕见，它的发病原因、临床表现、诊断和治疗方案少有经验。本研究报告本院3例确诊的PMML，结合相关文献，对其诊断、鉴别诊断、组织发生及预后进行讨论。
1资料及方法
1．1临床资料 收集本院1997～2011年确诊的3例PMML，3例均为男性患者，病例1为48岁，有刺激性咳嗽、胸闷、乏力、厌食等症状，影像学检查提示原发病灶位于左肺下叶，双肺、肝、双肾上腺、骨、脑转移，行左肺下叶切除，免疫组化染色：HMB45(++)，S-100(+)，行紫杉醇(Tax01)、顺铂(DDP)、干扰素(IFN)、白细胞介素2(IL-2)、氮昔咪氨(DITC)治疗，脑放疗3600 cGy，24个月后死亡。病例2为65岁，有咳黑色及血性痰、双下肢无力等症状，影像学检查提示原发病灶位于右肺上叶，双肺转移，脑转移，行开胸活检，组织化学染色：黑色素(+)，Fe染色(一)，行IFN，IL-2治疗，6mV-X线全脑、双肺野照射，6个月后死亡。病例3为45岁，有咳嗽，活动后憋闷，乏力等症状，影像学检查提示原发病灶位于右肺下叶，胸腔积液，胸膜转移，行穿刺活检，免疫组化染色：HMB45(++)，MelanA(+)，S-100(+)，AEl／AE(-)，MC(-)，CgA(-)，行IL-2，IFN，原人参二醇(PPD)，DITC治疗，18个月后死亡。
1．2文献检索文献选取pubmed检索到的所有有明确诊断的PMML(见表1)，文献检索pubmed自1916年有明确报道PMML至2003年共23例，其中男13例，女10例，年龄最小29岁，最大90岁，中位年龄56岁，肿瘤分别位于左肺上叶、左肺下叶、右肺上叶、右肺下叶、右肺中叶、左主支气管、右主支气管，14例行手术治疗，6例为全肺切除，8例为肺叶切除，2例行术后化疗，l例行术后放疗+化疗，3例行单纯放疗，1例行单纯化疗，1例行放疗+化疗，4例未治，诊断后生存期最短9周，最长11年，复发多见于肺、脑、骨、淋巴结、肾上腺等。
1．3病理染色常规病理免疫组化染色，抗体购自中杉金桥抗体有限公司。
2结果
本院病例3例均为男性，年龄平均52．6岁。全部有吸烟史，吸烟指数分别为510支／年，1200支／年和400支／年。咳嗽、咳痰并胸闷为主要症状，CT检查发现。本组1例行手术切除，病情稳定以后均做过化疗。均完全随访，随访率为100％。文献检索23例，男13例，女10例；14例行手术治疗，但有确切报道存活5年以上的只有2例，结合本院病例，5年生存率为7．7％。同时所有26例中有确切生存22例进行分析：手术患者12例，术后生存时间(16±43)个月，而非手术患者10例，确诊后生存时间(6．5±7)个月，手术患者生存时间延长；但由于手术组与非手术组患者情况可能存在分期等各方面的差异，无法对两组资料进行统计学分析比较。无远处转移的患者5例，确诊后生存时间(42±49)个月，而远处转移的患者17例，确诊后生存时间(6±7．5)个月，无远处转移的患者生存时间延长。
3讨论
3．1 PMML的发病情况 恶性黑色素瘤是一种原发于眼或皮肤表皮和真皮交界处的一种恶性肿瘤。也可见于咽喉食管、生殖器和子宫黏膜等处。而肺原发性恶性黑色素瘤临床罕见，约占所有肺部肿瘤的1％。Jenson总结了文献中报告的20例PMML，其男女比例为11：9，男女发病率无显著差别，发病年龄29—80岁(平均47岁)，多发生于中年和老年患者。在17例描述详尽者中，11例为中心型，10例为气管或支气管腔内生长。症状以咳嗽、咯血、胸痛为主要表现，但缺乏特异性。少数患者可无任何症状而于x线胸片或CT检查时意外发现。或有以骨盆转移而以腰痛为首发症状者，另有报道以小肠转移而以急腹症为首发症状者，提示本病可隐匿起病。本病病变部位以左肺上叶和右肺中叶为主，x线胸片或胸部CT上可呈类圆形或椭圆形，边缘多清晰，分叶征常见，密度可均匀或不均匀，可呈偏心空洞，也可见有条状钙化。本组资料3例全为男性，平均年龄为53岁，全部有吸烟史，咳嗽、咳痰并胸闷为主要症状，与国外文献报道相符，影像诊断考虑原发病灶均为类球形，边缘较清晰，有分叶征，其内密度不均匀，肺，肾上腺，脑转移病灶为多发圆形，边缘光滑，密度较均匀，病例1出现肝内病灶，因内脏黑色素瘤罕见，影像学表现为偏心类圆形，呈牛眼征，符合转移。
3．2 PMML的病因 肺原发性恶性黑色素瘤的病因不明确；关于PMML的组织发生，目前有3种学说：①来源于胚胎发育过程中迁移而来的良性黑色素细胞。已经证实喉和食管存在黑色素细胞和黑色素细胞增生，而喉和食管与下呼吸道一样均来源于第6鳃弓。②黏膜下支气管腺的黑色素细胞化生。这一观点基于有口腔黏膜下腺体黑色素化生的报道，推测其发生可能是对慢性刺激和鳞化的反应。③起源于下呼吸道中多潜能干细胞向黑色素细胞分化。肺母细胞瘤中存在黑色素瘤成分进一步说明了来源于多潜能干细胞的可能性。通常情况下，在胚胎形成期，黑色素细胞可向皮肤表皮或真皮层迁移，但仍可向机体内脏迁移，导致食管、咽喉、脑、肺等处同样存在黑色素细胞。位于气管支气管、咽喉和食管残存的原始成黑色素细胞则均可分化成为肺原发性恶性黑色素瘤。此外，尚有极少数神经异位来源的成黑色素细胞可在内胚层上皮细胞中分化增生，形成恶性黑色素瘤。
3．3 PMML的诊断及鉴别诊断 PMML罕见，因此必须首先除外转移性的，才能对PMML做出诊断。Jenson提出PMML的诊断依据包括：①无皮肤损害(特别是色素性的)切除史；②无眼部肿瘤切除或摘除史；③孤立的肺肿瘤；④肿瘤形态学特征符合PMML；⑤手术时未发现其他器官的原发黑色素瘤；⑥尸解未发现其他部位，特别是皮肤和眼的原发性黑色素瘤。这6条依据虽然合理而似乎有些苛刻，Wilson等提出PMML的诊断标准为：①孤立的肺肿瘤；②免疫组化和(或)电镜证实为恶性黑色素瘤；③无皮肤、黏膜或眼部手术或电灼史；④中央型肺损害；⑤诊断时未显示其他任何部位的肿瘤。本例基本符合Wilson等和Jenson提出的诊断标准，但确诊仍有赖于病理诊断。
鉴别诊断方面，须首先除外转移性恶性黑色素瘤。肺转移性恶性黑色素瘤可表现为多结节、孤立肿块、支气管内肿块或弥散的黏膜黑变病，也可能出现原位的Paget样播散，这时应重视是否有准确的皮肤色素性损害病史，进行仔细全面体检以排除其他部位的转移。肺原发性恶性黑色素瘤外观上与其他肿瘤无明显区别，其切面常呈灰黄色与灰黑色相问，具有一定特征。光镜下细胞异型性明显，核分裂象易见，但以细胞质内含有黑色素颗粒为其特点。同时要注意，有少数细胞胞浆中无黑色素颗粒者，称为无色素性恶性黑色素瘤，其恶性程度更高，常早期向脑、肝、淋巴结、皮下等部位转移，其预后更差。其次，尚应与色素性类癌鉴别，两者均可呈息肉状生长，瘤细胞内均可有嗜银或亲银颗粒和色素，不同之处在于类癌细胞形态一致，免疫组化CK和神经内分泌标记阳性，电镜可见神经内分泌颗粒，含色素少的PMML还需与肺大细胞癌区别，后者CK阳性，而S-100和HMB45阴性，电镜下可见桥粒。肺母细胞瘤也可有部分区域伴黑色素瘤分化。本病免疫组化染色常见S-100及HMB45阳性，为恶性黑色素瘤的特点，尤其是HMB45可认为是恶性黑色素瘤的较特异性抗原，有助于本病的确诊。
3．4 PMML的治疗 恶性黑色素的恶性程度高，多数患者发现时就很快转移。目前主要采用尽早切除病变组织，配合化疗、生物、中医药及物理、放疗等综合治疗。目前治疗恶性黑色素瘤较为常用的方法有4种，即外科治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗。治疗首选手术，可行肺叶或楔形切除术，也可在胸腔镜行肿瘤切除术，术中应尽可能切除肿瘤周边的组织，以减少复发。对于是否手术患者生存时间统计表明，手术治疗术后生存率相对于未能手术的化疗及放疗的患者生存率明显提高，说明手术治疗还是首选。但术后的预后都极差，术后生存期一般不超过1年，但也有术后生存期长达1 1年者。术后单用或联和辅助性化疗、放疗的疗效仍不肯定，化疗对缓解症状可能有一定作用，也有采用干扰素A用于肺原发性恶性黑色素瘤的治疗，但其疗效同样并不确切。本病尚可侵及肺中央部，且极易发生转移，可向区域淋巴结或肝、脑、胸膜等处转移，在短期内病情可迅速恶化。文献报道，PMML总体预后极差，提示本病恶性程度高，进展快，其5年生存率一般不超过1／3。本院3例资料显示，出现转移的时间为27-150天，总体生存小于2年。靶向治疗是今后治疗的热点和研究方向，它主要针对肿瘤细胞生长通路或肿瘤血管生成过程中的某些关键靶点，起到特异阻断来杀伤肿瘤细胞。它与化疗药物不同，不良反应一般较轻。目前用于黑色素瘤的主要有索拉芬尼和恩度，分别为多靶点激酶抑制剂和血管生长抑制剂。
由于病例样本欠缺，关于其临床、肿瘤标志物、诊断方式和相关预后因素方面尚无令人信服的资料报道。而其临床和影像学表现均和支气管肺癌相似，极易造成误诊。因此对肺原发性恶性黑色素瘤的治疗，诊断标准加以推广应用，对提高本病认识，减少误诊具有积极意义。
