ESMO2012：肺鳞状细胞癌的基因组学特征为治疗带来新契机

早在2012年9月在线发表于Nature杂志上的一篇文章里，参与癌症基因组图谱研究的科学家们就报告说，他们已经鉴定出了肺鳞状细胞癌的基因组特征。在致死人数上，肺鳞状细胞癌继肺腺癌之后列第二位。不过与肺癌中的常见类型不同，目前并无治疗方法是针对导致肺鳞癌发生的遗传学改变的。

不过这一情况将有可能发生改变了。癌症基因组学图谱研究组已经根据其研究的大多数肿瘤中那些种类繁多、数目巨大的分子改变中，为其鉴定出了很多可能的治疗靶点。这项研究清楚的显示了，包括肺鳞癌在内的鳞状细胞癌是由于多种基因组学改变而引起的，而其中很多位点都有可能对药物的抑制作用敏感。

鳞状细胞癌治疗的新契机

肺鳞癌的首类靶向治疗药物埃罗替尼和吉非替尼是靶向突变的EGFR基因的。不过可惜的是，与在临床试验中进行研究的肺鳞癌中其他突变基因靶向治疗药物一样，这类药物并不对肺鳞癌患者有作用。癌症基因组图谱研究这个受美国国立卫生研究院资助的多中心研究是首个对肺鳞癌的基因组特征进行全面鉴定的研究。每年肺鳞癌造成全球约四十万患者死亡。

在癌症基因组学图谱研究小组之前发表的3篇文章里，他们利用多种大规模研究的方法对恶性胶质瘤、卵巢癌和大肠癌进行了研究，强调了关键分子缺陷的作用。他们对178个鳞状细胞癌患者肿瘤组织及自身正常组织对照中编码蛋白质的基因组片段进行了测序。另外，他们还对19个患者的肿瘤组织及自身正常组织对照进行了全基因组测序。然后，他们绘制了多种基因改变的图谱，这些改变包括并不编码蛋白质，但可能会对邻近的那些参与癌症发生的基因有控制作用的那些基因组中染色体重排及其它结构改变。

这项全面性研究进一步确定了前期研究中在基因组改变上的一些发现，比如说，90%的肿瘤中都有p53基因的改变，而72%的肿瘤中有CDKN2A基因的抑制。正常情况下，这些基因可预防癌症的发生，但它们被“关闭”后，肿瘤就可以不受遏制的生长了。而CDKN2A可能对激酶抑制剂敏感，这就为临床试验提供了一个契机。

该文章记录了可能用于靶向治疗的一长串基因突变的列表，其中一些突变靶向治疗现在已经临床试验中进行研究或已经用于临床治疗了。

总体来说，研究者们鉴定出了3个络氨酸激酶家族的基因突变或扩增。这些改变在癌症中很常见，且已经在其它一些癌症中被用作治疗靶点进行研究了。研究者们还发现了信号通路的一些改变，这对于治疗来说，可能提供了非常重要的契机。

研究者们做出的另一个重要的发现，是发现了HLA-A基因的突变，这种突变可妨碍其在肿瘤中的功能。HLA基因控制着区分自体组织与外来分子的免疫系统。肺鳞癌是首个被发现有HLA-A基因突变的肿瘤，不过这种突变似乎在其他种类的癌症中也存在。

这是首个在肿瘤中存在逃避免疫反应的基因组学机制的例子。这对于了解针对鳞状细胞癌的免疫反应及探索如何利用免疫调节治疗方法来对这类疾病进行治疗非常重要。

虽然还有很多工作尚未进行，但科学家们已经看到了契机。肺鳞癌患者当前的治疗方法与10年前一样。研究者们希望他们的研究将会促成一个大型的针对鳞状细胞癌的新的临床试验。

癌症基因组学图谱研究组的这项研究及其它一些研究显示了多机构及多技术方法的威力。就肺鳞癌来说，研究者们不仅研究了肿瘤DNA，而且还对肿瘤RNA进行了研究，对这些结果进行综合分析，比单独分析任何一个方面的结果能提供的信息要多得多。这些结果鉴定出了很多新的及旧的靶点，这为在这类疾病患者中进行新一代的临床试验提供了基础。