临床资料 患者男性，46岁。以“多处骨痛、四肢无力5个月，乳房发育1个月”为主诉入院。患者于5个月前无明显诱因出现右侧肩关节疼痛及右肩胛骨疼痛，呈缓慢加重，之后又出现左侧肩关节痛及双侧髋关常痛。其间逐渐出现四肢无力伴感觉异常，以右上肢明显，2个月前右手无法持物。1个月前出现双下肢麻木，左小腿疼痛感，伴双侧乳房胀痛，至当地医院就诊，行颈椎片示“颈椎骨质增生”。1周前出现鼻衄，至某医院胸片及胸腰椎片检查示“双肺多发结节及团块影，T8、T12及L1椎体呈楔形改变”。就诊小院，拟“双肺多发块影”收治。发病以来患者体雨减轻2.5 kg.患者既往体健，吸烟30余年，1包/d。
查休：神志清楚，生命体征平稳，肢端肥大面容，颈部及锁骨上浅表淋巴结未及肿大，双侧甲状腺未及肿大，胸廓对称正常，舣侧乳房异常对称发育，但触诊未发现包块，胸壁无压痛（图1）。双肺叩清音，双肺呼吸音减低，以左侧明显，右前胸壁可及细湿啰音。心脏听诊无异常。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，无包块及压痛。外生殖器检查未发现异常。双侧大腿的肌肉萎缩，以左侧明显；四肢肌肉萎缩，右上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅴ-级，右下肢肌力Ⅴ级；四肢浅感觉略迟钝，病理征阴性。
辅助检查：血常规及C反应蛋白正常，生化正常，血沉68 mm/1h。肿瘤指标中甲胎蛋白（AFP）、前列腺特异性抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）、CA19-9等均正常。性激素检查示：雌激素2826 pg/mL（参考值15-60pg/mL），睾酮15.9 ng/mL（参考值2.7-9.65 ng/mL），孕激素8.4 ng/mL（正常0.2-0.9 ng/mL），促绒毛膜性腺激素（β-HCG）58 603 mIU/mL（参考值0.0-5.0 mIU/mL）。胸片（图2）示双肺弥漫性多发同块影，边缘尚清，可见弥散小结节影。头颅CT示未见异常。腹部B超示肝胆胰脾、双侧肾上腺、后腹膜均正常，前列腺增生及有钙化斑，睾九正常。甲状腺B超未见异常。骨骼ECT示右前第6、7肋骨有核素浓聚。患者拒绝胃镜和肠镜检。为了明确诊断于入院后第7 d行CT引导下肺部肿块穿刺术，穿刺组织病理结果示低分化鳞癌（图3）。由于经济问题患者及家属放弃治疗出院。
图1 患者乳房正面观 图2 胸正位片示两肺多发团块影 图3 低分化鳞癌（高倍放大）
讨论 肺癌的肿瘤伴发综合征系因癌细胞产生的某种特殊激素、抗原、酶或者代谢产物引起的临床表现，与肺癌所致的直接侵蚀、转移、阻塞无关。北京协和的李龙芸等统计了病理确诊的1048例肺癌患者中，有肿瘤伴发综合征的比例高达9.9%，其中小细胞癌出现的比例最高，内分泌方面的临床表现以库欣综合征及抗利尿激素分泌失凋综合征居多。本例是以HCG异常增高为主，以男性乳房发育为重要特征的肺癌合并肿瘤伴发综合征。
人类的促性腺激素包括三大类：卵泡刺激素（FSH）、黄体素（LH）和HCG。FSH和LH是由垂体产生，分泌入血；HCG由胎盘产生，正常情况下仅存于妊娠妇女体内，在妊娠时能促进黄体生成，刺激黄体细胞合成孕酮增加。伴发促性腺激素增多综合征的肿瘤有两类，第一类是来自内分泌腺和生殖腺的肿瘤，包括垂体瘤、睾丸和卵巢的生殖细胞瘤、滋养层细胞肿瘤；第二类来自非内分泌腺和生殖腺的恶性肿瘤，如肺癌、消化道肿瘤、肉瘤等。李进等发现在165例肺癌标本中除类癌外各种类型的肺癌均有HCG的表达，其中鳞癌的表达阳性率达35.4%；同时其表达阳性率还与肺癌分化程度及生物学行为有关，即低分化癌和未分化癌的阳性率高于高分化癌，表达HCG的肺癌更具有浸润和转移的趋向。
肿瘤细胞产生HCG的原因尚不明确，目前认为有几种可能：（1）肿瘤细胞起源于多潜能干细胞，由于含HCG的肿瘤细胞大多较为原始且分化很差，具有高度恶性的特征，这一学说为多数人认可；（2）起源于生殖细胞即肿瘤细胞是异位的绒毛膜上皮成分；（3）起源于向滋养叶化生的细胞。伴有HCG升高的肿瘤患者很少出现临床症状，在浓度较低时仅血液生化检查才能查出；只有高到一定程度才会产生临床症状，在成年男性可以表现为男性乳房肿痛，生育期女性则出现月经量减少或者假妊娠现象，极少部分患者由于过量的HCG刺激甲状腺而出现甲状腺功能亢进的临床表现。HCG能增强细胞的芳香化酶活性，使睾丸产生的雌激素增加，雌激素产生增加后会反馈抑制LH的分泌，导致雄激素继发性减少；同时雌激素分泌增多对睾酮生物合成的酶也有影响，可进一步使睾酮合成减少，进一步导致雌激素/雄激素比例失调，从而出现男性乳房发育。在本例中多种性激素增高，可能是过量的HCG增高所致的继发性改变。
临床上测定HCG作为肿瘤标志物尚未普及，毕竟其敏感性较低，但临床上测定HCG的价值在于：（1）判断肿瘤治疗效果：HCG在血清中浓度的变化可以随着肿瘤的切除而下降，HCG可以反映肿瘤的负荷。曾有报道1例51岁的男性患者出现男性乳房发育合并肺部肿块，其血清HCG和雌激素水平均增高，当切除肺部肿块后HCG水平迅速下降并在3个月后完全恢复正常。（2）作为监测肿瘤是否复发的指标：有1例大细胞肺癌患者在手术切除病灶后联合化疗，血HCG浓度曾一度下降，但2个月后再度上升，发现出现了病灶扩大。（3）作为判断肿瘤是否对于化疗有效的标志物：人们发现血清HCG正常的肺癌患者化疗的总有效率要高于血清HCG增高的肺癌患者。
本例是以多个肺外表现为首发症状的肺癌，具体表现在：（1）持续性多处骨痛，骨骼ECT提示肿瘤的骨转移；（2）肿瘤的内分泌伴发综合征，表现以HCG升高为主，体征表现为男性乳房发育。由于没有呼吸系统的临床表现，患者未及时进行胸部影像学检查，导致长达5个月的漏诊和误诊。因此我们有必要提高对肺癌肺外表现的认识，从而才能有效提高肺癌的早期诊断水平。
