美国麻省总院 Saukkonen 医学博士等介绍了一例以「反复发热、呼吸困难、低氧血症伴肺部浸润 6 个月」为主要表现的复发性慢性嗜酸性粒细胞性肺炎病例。文章发表在近期出版的 NEJM 上。
病情介绍
患者，男性，71 岁，因「反复发热、呼吸困难、低氧血症伴肺部浸润 6 个月」而收治入院。
患者 6 个月前无明显诱因下出现发热、气促、乏力和右下肢红斑。至当地医院就诊，行胸片示：左下肺不张。计算机断层扫描（CT）示：两肺弥漫性多灶性磨玻璃影，右肺舌叶、右肺下叶和左肺下叶实变影，纵隔淋巴结肿大。当地医院诊断为右下肢蜂窝组织炎。给予多西环素+头孢唑啉 7 天治疗，患者症状好转后出院。
但在接下来的 6 个月中，患者上述症状反复发作，一般以乏力和食欲减退起病，继而出现寒战、呼吸困难、发热（体温最高 39.4°C）低氧血症。这 6 个月期间，患者在 2 家不同医院至少住院治疗 6 次。多次行胸部 CT，最近一次 CT（入院前 6 周）示：两下叶浸润影较前好转，但是磨玻璃影无改善。
患者出现发热和呼吸困难症状后，一般给予抗生素治疗（未合并使用激素），症状可在 1 ～ 4 天内改善，8 天内缓解。未发现明确感染病灶。
3.5 个月前，患者行支气管镜检查，支气管肺泡灌洗（BAL）液示：中性粒细胞 30%、淋巴细胞 24%、巨噬细胞 32%、嗜酸性粒细胞 2%。BAL 液细胞学检查和微生物学检查均为阴性。超声心动图正常。当地医院初步考虑为过敏性肺炎可能。5 周前，患者收治入第 3 家医院以明确导致上述症状反复发生的病因。血 N 末端 B 型钠尿肽（NT-proBNP）和促甲状腺素水平正常。血清半乳甘露聚糖试验、1,3-β-d-葡聚糖及其抗体、粪类圆线虫抗体均为阴性。
血培养和尿培养为阴性。鼻窦 CT 示：左侧上颌窦中度混浊，左侧漏斗部梗阻。入院第 4 天，患者外周血嗜酸性粒细胞百分比上升至 5.9%（正常范围为 0 ～ 5），绝对计数为 320/mm3。粪便标本未发现寄生虫或虫卵。这家医院考虑为过敏性肺炎，予出院。
出院后，患者入住当地一家酒店。但出院后第 3 周，患者再次出现发热和呼吸困难，给予入院治疗（第 3 家医院）。入院后查抗中性粒细胞胞浆抗体、抗-PR3 抗体、抗-MPO 抗体、双链 DNA 抗体和抗核抗体均为阴性。血厚薄涂片找寄生虫阴性。血总类胰蛋白酶水平、成熟类胰蛋白酶水平、IgG、IgA、IgM 和 IgE 水平均正常。血培养阴性。尿培养提示污染。
入院第二天，行正电子发射断层显像术（PET）和 CT 示：两肺弥漫性磨玻璃影，支气管周围实变（主要位于两下叶）。
行支气管镜检查，BAL 液示：巨噬细胞 58%、中性粒细胞 18%、淋巴细胞 10%、单核细胞 2%、嗜酸性粒细胞 12%；CD4+T 淋巴细胞 19%（正常范围 40 ～ 58）、CD8+T 淋巴细胞 57%（正常范围 10 ～ 40）。腺病毒聚合酶链反应试验阴性。
经支气管肺活检标本病理检查示：急性局灶性肺损伤（包括透明膜），肺泡 II 型上皮细胞增生，轻度慢性间质性肺炎，未发现恶性细胞。患者在第 5 天出院。出院 18 天后，患者再次出现乏力和气促，疑似另一次病程的开始，故至麻省总院呼吸科就诊，给予入院治疗。
既往史
患者既往体健。此次发病以来有夜间盗汗，体重减轻 6.4 kg，患者认为体重减轻与多次住院密切相关。患者无喘息、咳嗽、胸痛、吞咽困难或已知的误吸。患者有高血压、高脂血症、轻度银屑病、静脉曲张和抑郁病史。
患者与妻子及 3 条成年狗生活在一起，主要在办公室工作，不接触石棉、鸟类、爬行动物或干草。患者偶尔吸食雪茄。既往曾每日喝含酒精饮料一瓶，目前戒酒已超过 6 个月。未使用任何违禁药物。
7 个月前，患者曾至马塞诸塞州海边旅行，近期无旅行史。平时服用的药物包括：阿托伐他汀、奥美拉唑和氟西汀。患者对头孢菌素类过敏（会出现皮疹和转氨酶升高）。无呼吸道疾病或自身免疫疾病家族史。
体格检查
患者表现为虚弱伴全身颤抖。体温：36.4°C，血压：148/67 mmHg。脉率：89 次/分，呼吸频率：12 次/分，呼吸室内空气时氧饱和度为 96%，鼻导管吸 2L/分氧气时氧饱和度为 99%。患者身高 193 cm，体重 104.5 kg，BMI 为 28.1。患者胸廓对称，呼吸时未使用辅助呼吸肌或出现喘息。右肺底可及稀疏湿罗音，下肢水肿 1+，无发绀或杵状指。其余体检正常。
等待住院期间，患者出现发热。体温：38.9°C，血压：155/76 mmHg。脉率：104 次/分，呼吸频率：24 次/分，呼吸室内空气时氧饱和度为 93%，其余体检结果未发生改变。
辅助检查
患者血小板计数、红细胞、血浆阴离子间隙、血清电泳、凝血功能、肾功能、肝功能、血电解质、白蛋白、球蛋白、乳酸、肌钙蛋白 T、NT-proBNP、乳酸脱氢酶、铁蛋白、维生素 B12、叶酸、IgG、IgA 和 IgM 水平均正常。
心电图示：窦性心动过速，心率 102 次/分。
胸片示：双侧肺底少量斑片状影，较 3 周前有所改善。
胸部 CT（平扫）示：两下肺磨玻璃影较前有所改善。两下肺实变影也较前好转。纵隔轻度扩大，肺门淋巴结肿大，和过去 3 月相比无明显改变。
影像学评估
患者 6 个月内行多次胸部 CT 提示存在下叶实变（重力依赖性）和弥漫性双侧磨玻璃影（非重力依赖性）（图 1）。这一影像学改变可见于阵发性误吸性肺炎或合并误吸性肺炎的患者中。
图 1 胸部 CT：可见两侧多发磨玻璃影（长箭头处），下叶可见实变影（短箭头处）
慢性外周实变常见于：机化性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、结节病、肿瘤（包括淋巴瘤和腺癌）。但是弥漫性磨玻璃影却一般不会出现在上述患者中。慢性弥漫性磨玻璃影可发生于过敏性肺炎或脱屑性间质性肺炎患者中，但是这类患者很少会合并出现重力依赖性实变病灶。
诊断和鉴别诊断
患者反复出现的肺部浸润可见于充血性心力衰竭、反复误吸或间质性肺病。这名患者的病史和影像学表现不符合充血性心力衰竭和反复误吸，考虑间质性肺病的可能性较大。
间质性肺病
间质性肺病：典型表现为各种类型的炎症和纤维化，往往需通过多学科协作治疗组才能得到明确诊断。但是这名患者的临床病程和实验室检查结果并未提示上述结缔组织疾病可能。鉴于患者病程为反复发作且快速缓解、影像学无典型表现、支气管活检标本未发现非干酪性肉芽肿性变，因此可以除外结节病可能。
大多数特发性间质性肺病是一个逐步进展的病程，其影像学表现不同于这名患者此消彼长磨玻璃样变。肺泡出血的病程是间歇性的，无咯血表现并不能除外肺泡出血的诊断。但是这名患者血抗-PR3 和抗-MPO 抗体阴性，BAL 液中未发现血细胞，因此可除外血管炎相关肺泡出血可能性。
最符合这名患者临床表现的诊断包括：过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎。所有上述疾病都有一个反复发作的临床病程，影像学改变也与这名患者类似。
过敏性肺炎
过敏性肺炎是由于吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎。过敏性肺炎患者往往表现为呼吸困难和咳嗽，病程可以是急性、亚急性或慢性。根据致敏源的不同，疾病名称也各不相同，包括：农民肺、养鸟人肺、热浴肺病和浴帘病。
这名患者至医院就诊后症状迅速缓解，可能是因为脱离了致敏源所致，基于此这名患者很可能是急性暴露相关过敏性肺炎。无职业或药物性过敏源接触史并不能除外过敏性肺炎的诊断。患者居住在酒店时出现了一次病程的复发，这说明要么患者是在酒店接触到了致敏源，要么患者的疾病与过敏无关。
这名患者多次影像学检查上出现的结节和磨玻璃影与过敏性肺炎的改变相一致。过敏性肺炎患者可出现磨玻璃影、结节、空气潴留和网状改变；慢性患者可出现现纤维化变。鉴于过敏性肺炎血液学检查（检测 IgG 抗体沉淀水平对于不同环境抗原）经常出现假阳性和假阴性结果，因此过敏性肺炎的血液学检查意义不大。过敏性肺炎肺活检可见以支气管为中心的肉芽肿性淋巴细胞性肺泡炎，以后可逐渐进展为纤维化性变。
这名患者在住院后临床症状逐渐缓解，这提示可能是由于离开了过敏源而导致症状的缓解。此外，患者 BAL 液中淋巴细胞小于 40%，CD4 : CD8 比值较低；这两点均符合隐源性机化性肺炎和过敏性肺炎的诊断。但是患者并无已知的过敏病史，且临床症状在入住酒店后再次发生；这些特征与暴露相关过敏性肺炎并不一致，除非反复暴露导致了持续性炎症的出现。
机化性肺炎
机化性肺炎患者往往在数周前驱症状后，突发咳嗽和呼吸困难。影像学上可表现为游走性斑片状肺部浸润，可伴有磨玻璃影、实变和空气支气管征。病理学检查可见小气道周围炎症，气道中有肉芽组织填充。
这名患者影像学上有磨玻璃样变，BAL 液 CD4:CD8 比值较低，这些特征与机化性肺炎相一致。但是机化性肺炎不会在未治疗前提下自行复发和缓解。
慢性嗜酸性粒细胞肺炎
嗜酸性肺部疾病种类众多，包括：慢性嗜酸性粒细胞肺炎、急性嗜酸性粒细胞肺炎、嗜酸性肉芽肿性血管炎（过去也称为变态反应性肉芽肿性血管炎）、嗜酸性粒细胞增多综合征和嗜酸性粒细胞相关性疾病。这名患者的临床特征与慢性嗜酸性粒细胞肺炎相一致。
慢性嗜酸性粒细胞肺炎好发于不吸烟的中年妇女（40 岁左右），临床特点包括：慢性咳嗽、呼吸困难、发热和肺部游走性浸润。慢性嗜酸性粒细胞肺炎患者外周血和 BAL 液中嗜酸性粒细胞增多。诊断时需除外其他引起嗜酸性粒细胞增多的病因。慢性嗜酸性粒细胞肺炎通常不会自行缓解，但是对于激素治疗反应好。
这名患者为慢性病程，典型表现为肺部浸润和炎性标志物水平的升高。但是这名患者不是中年妇女，其肺部症状在不使用激素的情况下可以缓解，外周血和 BAL 液中嗜酸性粒细胞数量不多。
初步诊断
间质性肺病（过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎或慢性嗜酸性粒细胞性肺炎）
病理学评估
这名患者接受了胸腔镜肺活检术。3 个活检标本分别取自右肺上叶、右肺中叶和右肺下叶。术中冰冻切片示：部分肺泡中充盈有组织细胞，部分肺泡充盈的组织细胞中散在可见嗜酸性粒细胞；其他肺泡中含有大量嗜酸性粒细胞，这些肺泡大约占了总肺泡数的 10%。
血管周围间质组织中也可见嗜酸性粒细胞（图 2A 和 2B）。3 个活检标本结果类似。右中叶标本中可见少量间质纤维化改变（图 2C 和 2D）。
图 2 肺活检标本（HE 染色）：图 A 显示肺泡中有组织细胞和嗜酸性粒细胞充盈（椭圆形）；图 B 中显示间质性炎症及大量嗜酸性粒细胞（圆形）；图 C 中显示终末细支气管中充满粘液（星号），细支气管周围间质中散在分布着嗜酸性粒细胞；图 D 中显示轻度间质纤维化（箭头）
术中冰冻切片发现肺泡中组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润，提示这名患者的最终诊断为慢性嗜酸性粒细胞肺炎。这一病理学特征也在永久切片中出现。
慢性嗜酸性粒细胞肺炎可以是原发性，也可继发于细支气管炎伴机化性肺炎。这名患者的病理标本中未发现细支气管成分，因此慢性嗜酸性粒细胞肺炎的诊断更合适。急性嗜酸性粒细胞肺炎的病理活检中可见纤维蛋白或透明膜成分，但这名患者的病理标本无上述现象。这名患者活检标本中可见中度组织细胞和嗜酸性炎症浸润，有的慢性嗜酸性粒细胞中可见重度浸润的发生。
最终诊断
复发性慢性嗜酸性粒细胞性肺炎
治疗及转归
在明确诊断为慢性嗜酸性粒细胞肺炎后，给予糖皮质激素（强的松 40 mg/天）、胃粘膜保护剂和预防性抗生素应用。患者在住院治疗第 7 天时出院。出院后 6 个月，患者无上述急性症状复发出现，体重增加，呼吸空气时氧饱和度正常。
患者自觉运动耐量下降，但较发病时有所改善。肺功能提示轻度限制性通气功能障碍。激素逐步减量至 7.5 mg/天，计划根据患者病情继续减量。每 3 个月随访红细胞沉降率和 C-反应蛋白水平，基本保持稳定，较住院期间明显下降。
影像学检查中有无线索支持慢性嗜酸性粒细胞肺炎的诊断吗？
慢性嗜酸性粒细胞肺炎是导致肺部出现浸润改变的病因之一，因此这名患者胸部 CT 两下叶实变是符合这一诊断的。但是，对于慢性嗜酸性粒细胞肺炎患者，外周浸润并不局限于重力依赖的下叶区域；有时也可出现于非重力依赖肺叶。
影像学上出现外周实变时需与下列疾病进行鉴别诊断，包括：机化性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、罕见的结节病、肺腺癌和淋巴瘤。虽然重力依赖区域出现浸润并不典型，但是其外周浸润本质仍是与慢性嗜酸性粒细胞肺炎相符合。
