特发性间质性肺炎的治疗策略

随着最近特发性肺纤维化（IPF）诊断和治疗上的不断进展，有必要对特发性间质性肺炎的治疗策略进行重新评估。

英国伦敦皇家Brompton医院学者近期发表了一篇综述，详细介绍了特发性间质性肺炎的治疗策略。文章发表在近期的Curr Opin Pulm Med上。现全文编译如下：

研究背景：

特发性间质性肺炎（IIPs）中不断进展的肺纤维化是临床医生最头疼的，特别是当纤维化造成肺功能严重受损、肺功能监测提示有持续恶化趋势时。对于轻度IIPs，临床上一般不会进行特别处理，而是密切随访患者病情，以期在疾病进展时进行干预。

然而，大多数情况下，轻度IIPs都会进展到和重症纤维化IIPs一样难以治疗的窘境。在这篇综述中，会对IIPs的治疗策略进行归纳。

本文中将常见IIPs分为3类：第一类，明确诊断的特发性肺纤维化（IPF）；第二类，疑似IPF（需和慢性过敏性肺炎［CHP］或者非特异性间质纤维化肺炎［fNSIP］进行鉴别诊断）；第三类，不是IPF的纤维化性疾病（包括IIPs、明显为特发性的肺部病变同时合并CHP或结缔组织疾病相关的肺间质病变［CTD-ILD］以及无法分类的间质性肺炎）。

根治性干预措施的目地在于使疾病进展减慢、停止或逆转。但是因为篇幅有限，其他重要的非根治性干预措施，如氧疗和肺康复，将不会在本文中进行讨论。

从上述分类方法中可以发现，合理治疗的关键是如何将IPF和其他疾病区分开来。这种鉴别诊断的重要性是两方面的。首先，IPF是最常见的特发性肺纤维化疾病，治疗后的转归比很多恶性疾病要差。虽然通过近几年的研究，IPF疾病进展明显减慢，某种程度上甚至可以说是“尽在掌握之中”，但是IPF治疗仍很难达到长期稳定的疗效。

但在除IPF以外的其他肺纤维化疾病中，治疗的首要目标是对疾病进展的完全控制。同样重要的发现是，“炎症/纤维化”这一致病模型（炎症导致疾病的进展）并不适用于IPF。在IPF中进行全面抗炎和免疫抑制治疗并不能起到改善作用，因为IPF本质上只是一种“上皮/纤维化”病变。

但是“炎症/纤维化”致病模型可以广泛的在其他进展性肺纤维化疾病中进行临床应用。这些疾病均有免疫失调，包括：IIPs、明显为特发性的肺部纤维化病变（同时合并CTD-ILD或CHP）以及无法分类的间质性肺炎（不包括IPF）。

但不容忽视的是，“炎症/纤维化”致病模型可能过于简化。考虑到IPF和其他常见间质性肺炎存在了互为重叠的发病机制，IPF的治疗很可能对部分非IPF、有着纤维化表型、但对免疫调节治疗耐药的患者有效。但是直到有对照研究能够证实上述这一推论之前，目前对IIPs的可行的治疗方案的选择，仍首先取决于是否明确诊断为IPF。

明确诊断的特发性肺纤维化

IPF是最常见的IIPs，从诊断开始的平均生存期约为3年。从2000年以来，已有大量针对IPF治疗疗效的研究，但均未得到有价值的结果。然而，最近有3个研究发现，和安慰剂对照相比，使用N-乙酰基半胱甘酸（NAC）（与泼尼松龙和硫唑嘌呤联用）可使用力肺活量（FVC）下降速率减慢。

两个研究中使用了吡非尼酮，另一个研究中使用了nintedanib。在这3篇研究发表之前，针对这类药物的临床研究只见于少量报道且研究结果往往互为矛盾，因此对这类药物的疗效不能确定。

但是在2014年美国胸科协会大会上出现了戏剧性的一幕，新英格兰医学杂志上同时刊登了3篇NAC和安慰剂的对照研究，且研究结果均提示NAC类药物有效（其中两篇是吡非尼酮，一篇是nintedanib）。似乎间质性肺部疾病的转归将出现巨大的改变。

对吡非尼酮III期ASCEND研究的初步分析发现，使用吡非尼酮治疗后，FVC下降速率显著减慢。

这种改善在所有的监测时间点均能发现，疾病进展程度减慢约50%左右，在“无进展生存期”、FVC显著下降的发生率（FVC下降绝对值达到正常预测值的10%）还是FVC下降速率（包括首次和末次FVC差值以及对所有FVC数据整合后进行的斜率分析）上均有体现。

研究发现，使用吡非尼酮后无进展生存期和6分钟步行距离均有显著改善。个体研究不能验证死亡率获益程度。因此，通过预先设定的52周的CAPACITY和ASCEND研究进行数据汇总后发现，使用吡非尼酮治疗后死亡率有了显著的下降。吡非尼酮治疗后呼吸困难症状的改善无显著统计学意义。

在nintedanib的两个III期INPULSIS研究中发现，nintedanib治疗后FVC改善的疗效也是惊人的，类似于ASCEND研究。在汇总研究中使用线性斜率量化分析后发现，使用nintedanib治疗后，FVC下降速率降低50%。研究中使用了3种不同的数据处理模型，均提示了上述结果。

其中一个研究发现，使用nintedanib后，患者自我报告的急性加重次数显著下降。而在汇总研究中也发现，使用nintedanib后，急性加重次数（预先定义）显著减少。一个研究发现，使用nintedanib后，患者生活质量显著改善。

两种药物均是耐受良好的。在ASCEND研究中只有少数患者因为胃肠道副作用或皮疹而停药。这和最近的临床应用中的报道类似，即对于大多数患者吡非尼酮的的副作用是可以长期耐受的。Nintedanib研究中停药的病例较多，主要是由于腹泻，但是在nintedanib和对照组中这一比例只相差5%。

总之，医生将很快能在临床实践中使用上述两种治疗方案：它们通常耐受良好，在第一年治疗期内可使IPF进展速率减半。现在需要认真考虑的是，继续在IPF患者中进行安慰剂对照研究是否有悖伦理学。即使在肿瘤学领域中这也是有争议的。可以从治疗疗效的角度来说，这类药物只是目前IPF治疗中的一个最佳治疗方案。

对于这类药物的适用对象，通过最近的研究结合之前其他研究的数据，充分证明吡非尼酮或nintedanib可直接运用在在那些通过多学科综合诊断的IPF患者中，IPF患者疾病的严重程度应在这些研究包括的范围内。

目前重要仍待解决的问题包括：这两种药物对于重症IPF患者和有纤维化的非IPF患者的疗效；因为这些患者可能在目前标准化治疗方案应用情况下病情仍不断进展。目前尚不清楚，这两类药物在一年治疗后是否还能继续保持疗效。

将来需要关注的重点可能是：这类药物是通过序贯使用、联用还是基于生物标志物对患者进行分组后进行个性化给药。

相反的，另一个NAC单药安慰剂对照研究的结果是失望的。而IFIGENIA研究的初步分析结果则是令人鼓舞的，显示NAC是有效的。但是美国IPF临床研究网络报道，安慰剂对照的三联疗法（泼尼松龙、硫唑嘌呤和NAC）和NAC单药治疗两个研究的结果均是阴性的。

虽然这两个研究的阴性结果可以因为一系列原因所导致（因为篇幅受限，本文中不详细回顾），但是这两个阴性结果和吡非尼酮和nintedaniba的疗效形成了鲜明的对比。

对于最近研究成果的巨大兴奋感，往往会导致对IPF患者中胃食管反流（GER）的忽视。目前尚无对照研究评估过抗GER治疗能否延缓疾病的进展。但是最近一个针对美国IPF临床研究网络中3篇对照研究的meta分析指出，接受抗酸治疗的IPF患者往往特征性的表现出FVC下降速度减慢。

考虑到IPF患者中高GER患病率，包括无症状的食管近端反流，非常有必要行对照研究来评估抗反流治疗是否能延缓疾病的进展。与此同时，应对那些有GER症状的IPF患者进行严格的药物治疗。

疑似的肺纤维化

疑似IPF患者需与fNISP和CHP进行鉴别诊断，这对ILD专家来说是目前治疗上的最大难点。这些患者没有结缔组织疾病病史，也没有曾经暴露在致CHP或其他肺纤维化疾病的环境中。

这些患者的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上的改变对于IPF是不典型的，更类似于普通型间质性肺炎（UIP）：胸膜和两肺基底区没有网状或蜂窝状改变，很少或几乎没有毛玻璃样改变，HRCT上没有其他IPF的特征性改变。

由于某种原因，这些患者没有行诊断性的外科肺活检。2011年国际IPF诊断和治疗指南中并未对这个常见问题进行定义和提出解决方案。因此2011年指南中，这些不符合IPF诊断标准的患者被划分至无法分类，需与IPF、fNSIP和CHP（没有明显抗原阳性）进行鉴别诊断。

最近的一个药物队列研究发现，在活检证实为IPF的患者中，其HRCT有很高比例表现为这种疑似UIP改变，这种现象引起了研究者的关注。

在一个针对超过130名有上述HRCT表现的患者的单中心回顾性研究发现，对年龄大于65岁同时伴随中度或以上的广泛网状改变（如：涉及3叶或以上）的患者进行活检，超过95%的活检结果为IPF。

但是必须指出的是，这个研究中CHP的患病率比例过低。事实上最近的研究数据发现，即使当HRCT是典型UIP表现时，临床上也往往不会首先考虑CHP。

这种困难的情况下，临床医生会面临一个选择，是按照多学科分析后作出最可能的IPF诊断（按照IPF进行治疗）还是经验性的诊断为fNSIP或CHP（按照免疫调节治疗）。这两种情况都存在诊断错误的可能性，而导致患者的预后更差。

目前尚无研究/指南指导临床医生如何在这种困难情况下做出选择。然而，在诊断时我们应参考所有可能影响诊断的临床信息，包括支气管肺泡灌洗液、提示性的证据（但不能诊断结缔组织疾病）以及相关的临床症状，来决定是否进行治疗；而不是单纯依赖多学科联合诊断为IPF。

在目前这种缺乏有效诊断和治疗指南的情况下，作者建议应从临床经验角度出发：对于年龄大于65岁患者、HRCT表现为疑似UIP、无确定性临床证据能诊断上述任何一种疾病（如：支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增多，特征性的提示为结缔组织疾病或者存在典型IPF的特点），IPF是最可能的诊断，应按IPF进行治疗。

在其他情况下，IPF的可能性相对较低（虽然也是最可能的诊断），对于这类患者可以给予免疫调节治疗。但是必须考虑到在免疫调节的过程中疾病仍会不断进展的可能性，这时可以通过对原有诊断和治疗方案的回顾、结合多学科综合分析作出IPF的诊断，调整相应的治疗方案。

因为HRCT上表现为UIP的疑似IPF患者非常常见，因此迫切需要行进一步研究来明确上述诊断和治疗流程的有效性。

其他特发性间质性肺炎

总体来说，这类疾病均适用于“炎症/纤维化”发病机制模型，该模型中炎症导致了纤维化的发生。这一大类疾病中最常见的特发性疾病是：特发性fNSIP、没有识别抗原的CHP、ILD合并结缔组织疾病和无法分类疾病（诊断不是IPF）。需要强调的是，目前几乎没有对照研究评估过这类疾病不同治疗方案的疗效。

目前进行的安慰剂对照系统性硬化合并肺部疾病是唯一一个评估这类疾病疗效的研究。考虑到这类疾病缺乏明确诊断的依据，治疗策略可通过一个“疾病表现分类”原则进行分类，这是一个最近首次提出的、为无法分类疾病治疗而建立的一个逻辑性的框架。

该分类框架通过疾病的严重程度、病因（如果存在）、疾病是否可逆（通过HRCT或活检进行判断）以及临床表现将疾病分为5类（表1）。

表1：疾病表现分类，最早运用在无法分类的肺间质疾病中，但是目前也用在其他无法明确诊断的情况下。

非IPF的ILDs可通过以下几步进行治疗：

1、去除所有导致疾病进展/恶化的触发致病因素。在治疗原发性肺部疾病时，常需确定潜在的致病因素，包括药物使用、反流症状和环境暴露情况。采取各种措施去除所有可能的触发因素（如：避免环境暴露、停止服用药物、戒烟、药物治疗GER）可能可使疾病达到自限。

2、仔细观察评估而不是立刻干预。ILD的分期目前尚处于起步阶段。最近一个澳大利亚的研究证实，将系统性硬化中的ILD分为“轻度”和“重度”对临床预后具有重要意义。但是若分期系统显示疾病属于轻度、尚不需要干预，那仍然有必要进行细致的监测和随访，以达到在疾病进展早期干预的目地。

目前对于特发性肺部疾病尚未建立类似的分期法。但是，最近有研究显示，最早运用在IPF中的GAP分期（可分3期，包括性别、年龄和两肺的生理变量），可为CHP、合并结缔组织疾病的ILD和无法分类肺部疾病提供类似的预后意义。

该分期系统对于目前观察到的ILD患者来说是有效的，但这仍需进一步的临床研究来验证其有效性。

3、传统的免疫调节治疗。就像之前讨论过的一样，免疫失调这一致病模型经常运用在纤维化ILDs上（而不是IPF）。在轻症的ILDs患者中常使用糖皮质激素单药治疗；对于重症或进展较快的患者，一般使用低剂量可的松联合免疫抑制剂（如：环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤和霉酚酸酯）治疗。

疾病的可逆程度通常是不确定的。为了达到明确的治疗效果，初始一般使用大剂量可的松治疗（0.75-1mg/kg/天，在明确有感染时）。爆发性疾病时可能需要静脉大剂量使用甲基强的松龙（750-1000mg/kd/天，连用3天）。

应在随后的4-6周内评估激素的作用及不良反应，同时在接下来的几个月中逐渐减量至最低维持量（一般是可的松 10mg/天或更少）。在一个针对CT-ILD患者的大规模回顾性研究中，使用霉酚酸酯治疗可以使大多数患者在至少随后的2年中保持病情的稳定。

这一研究结果也可以应用到合并结缔组织疾病的进展性IIP患者中。需再次强调的是，上述治疗方案均来自既往临床经验。除了在硬皮病相关的ILD中环磷酰胺的应用为对照研究，其他并未在对照研究中被验证过。

4、新的免疫调节制剂。最有前途的新的单药免疫调节剂是利妥昔单抗。但目前并不清楚这种药物是否可改善IIPs的预后。最近发表的间质性肺炎合并多发性肌炎、皮肌炎或系统性硬化的研究指出，利妥昔单抗能有效挽救部分危重的CTD-ILD患者生命，这些患者在使用了大剂量激素和免疫抑制剂治疗后病情仍不断恶化。

在一个针对50名非IPF的ILD患者的回顾性研究发现（主要是CTD-ILD患者，但也包括部分脱屑性间质性肺炎、特发性fNSIP或者IIP合并结缔组织疾病患者；这些患者往往有数个脏器的功能严重受损，在积极常规治疗的同时病情仍不断恶化），使用利妥昔单抗治疗后可使中位FVC改善6.7%、一氧化碳弥散功能在随后的6-12个月中保持稳定。

结论：

IPF治疗，包括吡非尼酮和nintedanib的安慰剂对照研究数据的近期发表，已使特发性肺部疾病的治疗领域发生了巨大的变革。因此明确诊断IPF从来没有像现在这样变得如此重要。

未来研究的重点包括：NAC类药物在重症IPF上的疗效（比现有研究病情更重）、NAC类药物在其他进行性恶化的肺纤维化疾病中的疗效（而不是IPF）、NAC疗效的长期维持（超过1年）。这些研究的进展会使临床医生对IPF明确诊断的需求进一步增高。

对其他IIPs、CHP和 CTD-ILD，去除致病/触发因素联合免疫调节剂的使用仍然是治疗的核心。利妥昔单抗已在CTD-ILD治疗中取得一定的成效，这是一种新的免疫调节剂，对进行性的IIPs治疗有效（而不是IPF，因为目前认为免疫失调不是IPF的主要发病机制）。

关键点

• 随着吡非尼酮和nintedanib安慰剂对照临床研究的发表，IPF的治疗出现了巨大变化。

• NAC类药物的应用可使IPF疾病进展延缓50%左右，但NAC类药物也很可能因为伦理学原因而终结了安慰剂对照研究。

• HRCT中疑似UIP（缺乏外科手术活检结果）经常会造成临床诊断的不确定性。

• 目前指南并没有为上述情况提供具体的治疗建议，只有通过多学科综合评价是否为IPF后决定进一步治疗方案。

• 对于其他的IIPs和特发性肺纤维化疾病，免疫调节和去除致病因素仍然是主要的治疗方案。