非小细胞肺癌（NSCLC）作为高致死率的恶性肿瘤，目前多采用以铂类为基础的化疗方案，然而肺癌具有生物-分子多样性的特点，其对传统化疗及靶向治疗的反应不一，并且随着基因分析的进一步发展，迫切需要基因分型指导基因组学的研究以及临床的个性化治疗。
目前，针对 NSCLC，在生物标记物指导靶向治疗以实现肺癌根治的计划中（BATTLE），通过对曾接受治疗的 NSCLC 患者的肿瘤组织活检，以及应用实时生物标记物分析的方法，实现了 NSCLC 患者个性化治疗研究的巨大进步。但在 KRAS 突变患者中，靶向治疗的有效性及生物标记物的预测效果仍不明确。
为了明确针对 KRAS 突变型 NSCLC 靶向治疗的有效性，美国德克萨斯 M.D 安德森癌症中心的 Vassiliki 博士开展了一项多中心非盲的雨伞实验，研究结果于近期发表在 Journal of Clinical Oncology 杂志。
该研究中，患者的入组标准为：（1）患者的 ECOG 评分 0～2；（2）曾接受过多种方案的治疗。入组的患者随机分为四组：（1）厄洛替尼，150 mg/天；（2）厄洛替尼 150 mg/天+AKT 抑制剂 MK2206 135 mg/周；（3）MEK 抑制剂 AZD6244 100 mg/天+MK2206 100 mg/周；（4）索拉菲尼 400 mg，2 次/天口服。2 周期后进行肿瘤评估研究。1 周期后评估治疗反应，安全性及生存分析。同时，针对活检组织，EGFR 和 KRAS 采用Sanger测序，ALK 原位荧光的甲基化测定以及 CHIP 技术进行生物标记物的分析。
研究显示，在符合条件的 200 例入组患者中，中位年龄 61 岁，其中厄洛替尼单药组 22 例，厄洛替尼/MK-2206 联合用药组 42 例，AZD6244/MK-2206 联合用药组 75 例，索拉菲尼单药组 61 例。在接受进一步评估的 186 例患者中，8 周疾病控制率（DCR）为 48%，其中各组分别为 32%、50%、53%、46%。而在 55 例（27%）存在 KRAS 突变的患者中，各组 DCR 分别为 20%、25%、62% 及 44%；在 KRAS 野生型的患者中，DCR 则分别为 36%、57%、49% 及 47%。此外，中位无进展生存（PFS）及中位总生存（OS）分别为 2 月和 6.5 月，然而各组间的 PFS 及 OS 并无差别。并且，对于 KRAS 突变与 KRAS 野生型的患者而言，其 PFS 及 OS 也并无差别。
在 141 例肿瘤组织的生物标记物分析中，间质性肿瘤 68 例，上皮性肿瘤 73 例，基因信号分析两者的 PFS 并无差别，然而对于应用 MEK 抑制剂的间质肿瘤患者，其 PFS 得到了改善。并且，相对于上皮性肿瘤患者，间质性肿瘤患者的 OS 明显延长（7.5 月： 5 月）。
此外，各组最普遍的 3 级毒副反应不尽相同，厄洛替尼/MK-2206 联合用药组为腹泻（16.7%），AZD6244/MK-2206 联合用药组为斑丘疹（9.3%），索拉菲尼单药组为乏力（13.1%）。而 5 级的毒副反应则出现在索拉菲尼组，即出现肿瘤侵及食管所致的食管出血。
总之, 生物标志物指导的靶向治疗（除厄洛替尼）可改善 KRAS 突变型 NSCLC 的无进展生存及间质肿瘤型 NSCLC 的预后，但仍需进一步的研究，明确效果更佳的靶向治疗策略。
