美国马里兰州贝赛斯达 Walter Reed 国家陆军医院呼吸和危重病科 Warren 医生等报道了一例以慢性咳嗽伴肺部多发结节为表现的弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）。文章发表在近期出版的 Chest 上。
病史介绍
患者，男性，64 岁，因干咳 10 年至 Walter Reed 国家陆军医院呼吸科就诊。患者既往有吸烟史，有前列腺癌病史。
患者 10 年间曾因干咳至外院就诊，外院考虑为上气道咳嗽综合征和胃食管反流病（食管 PH 监测，提示存在无症状性反流）。给予停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物、使用吸入β受体激动剂、质子泵抑制剂（PPI）治疗。患者症状无好转，仍有咳嗽伴呼吸困难。
此次体格检查未发现阳性体征，无淋巴结肿大。
肺功能检查提示：限制性通气障碍伴空气陷闭，气道高反应性，不完全支气管扩张剂反应性。第一秒用力呼气量（FEV1）为 2.48L，用力肺活量（FVC）为 3.57L，FEV1/FVC 为 92%，肺总量为 7.00L，残气量为 3.05L。
实验室检查包括：全套代谢指标，前列腺特异性抗原检测和全血细胞计数。结果均正常。
10 年前，当患者刚出现干咳症状时，曾行胸部 CT，发现舌叶有一个直径 13 mm 的光滑结节。在随后 2 年的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）随访中，该结节无 FDG 摄取表现，考虑为良性病灶。
此次就诊（10 年后）行胸片和 CT 示，结节增大至 18 mm，FDG-PET 的标准摄取值（SUV）为 1.3；双肺呈马赛克征，伴双侧大量直径为 2～7 mm 的肺结节。支气管镜检查未发现支气管病变。支气管肺泡灌洗液以单核细胞为主，培养和细胞学检查均为阴性。
根据患者年龄进行癌症筛查，也除外了肺外肿瘤可能。
给予患者行左肺上叶切除术。切除标本行肿瘤免疫染色示：嗜铬粒蛋白和突触素阳性表达，但 p63 和角蛋白 5/6（CK5/6）无表达。无淋巴结转移。结节为神经内分泌细胞增生病灶，有多个实质微瘤伴炎性改变。
诊断
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）伴典型类癌肿瘤
讨论
1. 临床讨论
DIPNECH 是一种罕见疾病。世界卫生组织（WHO）将其定义为一种无癌前病变的神经内分泌肿瘤。常见症状包括：慢性、进行性呼吸困难，喘息及干咳。
大多数患者在出现症状 15 年后得到明确诊断。但是，约半数 DIPNECH 患者诊断时是无症状的。很少有患者会出现因异位激素分泌导致的副癌综合征。DIPNECH 患者常被误诊为难治性哮喘或慢性阻塞性肺部疾病（COPD）。
肺功能方面，半数 DIPNECH 患者存在阻塞性通气功能障碍，13% 的患者有限制性通气功能障碍，17% 的患者有混合性通气功能障碍。大多数 DIPNECH 患者不吸烟。因此，对于无吸烟史、有肺部多发结节、阻塞性通气功能障碍患者，应考虑 DIPNECH 可能。
但是吸烟史并不能作为 DIPNECH 的除外标准，因为 1/3 的 DIPNECH 患者吸烟。DIPNECH 无特异性临床表现，一般很难在手术前明确诊断；对于那些有典型流行病学特征患者（即：女性年龄 45-67 岁之间、有咳嗽、呼吸困难伴喘息），应高度考虑 DIPNECH 可能。
但是，在这个病例中，这名患者是男性，有明确的吸烟史。像很多类似病例一样，这名患者被误诊为其他疾病。手术病理检查发现存在神经内分泌细胞增生灶（图 1），明确了 DIPNECH 的诊断。
图 1 左上叶切除术病理（苏木精伊红染色，放大 40 倍）：存在神经内分泌细胞增生
DIPNECH 疾病进展较慢，5 年生存率可达 83%。尚无有效的治疗方法。目前认为，体积较大的肿瘤可行手术切除，症状进行性加重的患者可考虑给予生长抑素类似物治疗，以达到病情稳定。部分患者可根据其病情及症状给予化疗、激素或移植治疗。
2. 影像学讨论
胸部影像学往往能最早提示 DIPNECH 的诊断。DIPNECH 初期，胸片一般为正常或表现为多发肺部结节，需进一步行胸部 CT 来评估。
对于这名患者，初期胸部 CT 提示：存在一个明显的舌叶结节（图 2A），伴散在小型、非钙化结节和弥漫性马赛克征（图 2B）。FDG-PET CT 随访提示：舌叶结节呈轻度 FDG 摄取，最大 SUV 为 1.3（图 2C）。
图 2 A：胸部 CT（10 年前）：舌叶结节（箭头处），弥漫性马赛克征。B：胸部 CT（10 年前）：散在结节（箭头处）和多发马赛克征（星号处）。C：PET CT（10 年前）：舌叶结节标准摄取值为 1.3。D：胸部 CT（最近）：弥漫马赛克征，散在非钙化结节（箭头处）
左上肺叶切除术后，这名患者接受了一系列 CT 随访。最近一次 CT 发现：双肺弥漫性马赛克征，伴散在非钙化结节（图 2D），所有的结节都呈稳定状态或以极其缓慢速度增长，其中最大一个结节直径 7 mm，位于右中叶。
影像学上弥漫性马赛克征和散在非钙化结节（需结合患者临床症状）高度提示 DIPNECH 可能。很多疾病都可导致马赛克征的出现，其中小气道病变占了 1/3。剩下的 2/3 中，往往是由于肺实质病变或肺血管病变所致。
这名患者只接受了吸气相影像学检查。而呼气相影像学检查有助于马赛克征病因的鉴别诊断。小气道阻塞性病变，呼气相时，马赛克征颜色较深区域（与气体陷闭的影像学表现一致）不会发生明显改变，仍保持高亮状态。
若马赛克征区域随着呼吸颜色发生改变，则提示为肺血管或肺实质病变。若马赛克征沿血管走向分布，则提示肺实质性病变可能。对于慢性肺部血栓性疾病，低衰减区域提示为病变部位，血管直径也较正常偏小。
不少疾病可导致散在非钙化结节形成，包括：肉芽肿、肺实质内淋巴结和转移病灶。DIPNECH 的实质结节与肺神经内分泌细胞增生部位相对应，当结节直径大于等于 5 mm 时则被视为类癌肿瘤。
需评估这类患者有无纵隔淋巴结肿大。因为有研究指出：27% 的类癌肿瘤患者有纵隔淋巴结转移。DIPNECH 的其他 CT 表现包括：支气管壁增厚和轻度支气管扩张。
相比 PET，奥曲肽扫描（闪烁扫描法，使用生长抑素类似物）在诊断高分化神经内分泌肿瘤方面灵敏度更高。值得注意的是，不存在恶性肿瘤的绝对 SUV 阈值。只要比周围组织 SUV 摄取值高，就提示肿瘤可能。
患者术后行奥曲肽扫描，结果为阴性；但血清学（嗜铬蛋白）和尿（5-羟吲哚乙酸 5-HIAA）微瘤生化标志物仍持续阳性。这很可能是由于残余微小结节的直径低于奥曲肽扫描检测下限（10 mm）所致。
结论
给予这名患者吸入激素及长效β受体激动剂（必要时使用短效β受体激动剂）来治疗阻塞性肺部病变，同时给予肺康复治疗。患者的临床症状有所改善。在 9 个月的随访期间，患者的血清和尿液类癌标志物水平无明显增加，临床症状无加重，肺功能或影像学无恶化。
若患者出现临床或影像学进展，可考虑给予使用生长抑素类似物。
