C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝细胞合成释放入血，能在机体炎症、感染或组织损伤、坏死时迅速发生反应的一种急性时相反应蛋白。生理条件下，CRP体内的合成速率很低，血清CRP含量也低，其浓度在一定范围保持相对稳定，基线CRP浓度一般无明显的时间或季节的周期性变化。血清中的CRP水平会随着组织损伤、机体炎症或各类疾病的变化而迅速地改变，CRP水平升高提示很多机体炎性反应事件的发生，其反应速度快、变化幅度大，而且与疾病活动性相关联，此外.CRP水平受年龄、机体免疫状况、药物等因素影响较小，只有感染得到控制时才快速下降恢复正常，较血沉、白细胞检查具有更高的敏感性，是反映炎症反应的可靠而敏感的指标。因此它已被应用于各种系统性炎性疾病的早期诊断与鉴别诊断、预测疾病的危险程度、跟踪病程、判断治疗效果和预后评估等方面。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）是一组具有气流受限特征的疾病，其气流受限不完全可逆呈进行性发展，《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》将COPD定义为肺部对毒性质粒和气体反常的炎症反应的相关疾病。本文就CRP与COPD的关系进行综述。
1 CRP
CRP是在炎性淋巴因子白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子刺激下，由肝细胞合成释放人血的一种非特异性急性时相反应蛋白，广泛分布于血液、胸腔积液及腹腔积液中。目前CRP已被广泛应用于心血管疾病风险预测，对妊娠期糖尿病风险预测及临床疗效评估，各种系统性炎性疾病的早期诊断、判断治疗效果和预后评估等方面。
1.1 CRP的分子结构 在1930年，Tiller和Francis发现肺炎患者的血清中一种物质，能与肺炎链球菌夹膜的C多糖物质形成复合物，称之为CRP。在1950年，Shrive等应用电子显微技术和X射线衍射技术，解析出CRP的三维结构，发现其属于Oligomeric钙结合蛋白，是由5个相同的非糖基化多肽亚基以非共价形式连接形成的循环对称五球体，每个亚基均包含206个氨基酸残基和18个氨基酸残基的信号肽，在其亚基结合部位包含一个凝集素和两个钙离子，这种结构对磷酸胆碱残基有高度的亲和性，每个亚基的相对分子质量为23 017，CRP的总相对分子质量大约为118 000。
1.2 CRP的作用机制 CRP在体内有两条作用途径：①补体激活途径。CRP在识别磷酸胆碱后自身构象发生改变，结合面的C1q结合位点暴露，通过经典途径激活补体，这样CRP通过形成膜攻击复合体或补体介导的调理作用，来消除载有配体的病理物质或病原体或与染色体结合，消除坏死组织里的细胞DNA。②经CRP受体介导的途径。细胞上存在CRP受体，与其结合后可抑制中性粒细胞活性从而下调慢性期炎性反应，与血小板激活因子结合，影响血小板的激活和聚集，降低炎性反应；激活单核巨噬细胞系统，诱导单核细胞合成炎性细胞因子，增强白细胞活性和吞噬作用；上调慢性期炎性反应。
1.3 CRP的实验室检测 检测CRP的实验室方法有很多，既可以定性检测，也可以定量检测。其基本原理是利用特异性的CRP抗体与患者血清中CRP发生特异性反应，根据形成的沉淀环直径、凝集程度或呈色反应等来判断CRP的性质或含量。CRP检测的方法主要有单向免疫扩散法、乳胶凝集试验、速率散射比浊法、免疫透射比浊法、乳胶增强免疫透射比浊法、免疫标记技术等。在免疫标记技术中，临床应用较多的是以酶联免疫吸附试验为主的酶免疫标记技术和金标免疫法。采用乳胶增强免疫散射或透射比浊技术，使得CRP的检测能力提高到0.15 mg/L，酶联免疫吸附方法的灵敏度可达到0.007 mg/L，即超敏C反应蛋白。此外，小型便携式全血CRP测定仪近年来已投入应用，以适应患者床边CRP监测的要求，该类方法灵敏度高、可测范围广、操作简便且方便携带，在临床上的应用日渐广泛。目前，临床应用的CRP检测方法虽多，但不同检测方法之间存在着差异，其参考值的范围也不一致，对该指标有效的临床应用产生了不利影响。因此，CRP测定方法标准化问题有待于医学工作者进一步的研究和探讨。
1.4 CRP与炎症 CRP在正常健康人血清仅以微量形式存在，多种刺激因素包括机体感染、组织损伤坏死时其浓度可在6h内迅速升高，1～2 d内浓度最高，反复的炎症刺激可致CRP水平持续上升，而且随着炎症损伤的控制，其浓度可随即下降，是反映各种原因引起的炎症和组织损伤的一项灵敏指标。目前研究发现，在机体炎症和组织损伤时，血清CRP远早于BC、ESR等的改变，且几乎不受免疫抑制剂、抗炎药、激素等的影响，通过抗感染治疗后，CRP水平会快速降低，恢复正常。另一方面，Almirall等研究表明年龄、性别、吸烟、嗜酒、是否患糖尿病等均对CRP有影响，高年龄、吸烟、嗜酒、患糖尿病患者CRP均高于对照，内环境因素对其水平有一定影响。
2 CRP与COPD
COPD存在低浓度持续性的系统性炎症，在急性加重期，患者系统性炎症的浓度有增加，在稳定期，患者依然存在着系统性炎症。CRP作为主要的系统性炎症因子与COPD有着多个方面的联系。
2.1 CRP与临床上COPD的发生 COPD发病机制复杂，炎性细胞释放的多种细胞因子和炎症介质在COPD气道炎症中起着重要作用，但血浆CRP水平的提高与COPD的发生是否有因果联系尚不清楚。Dahl等对基因学方面的血浆CRP水平的提高导致COPD这一假说，通过测量COPD患者和正常人群血浆中高敏感性CRP进行验证。结果显示，四种CRP多态性基因型组合与多达62%的血浆CRP水平提高有关联，但在任一研究人群中，CRP多态性基因型组合与COPD及因COPD入院治疗的危险性增加都没有关联，这表明CRP水平与COPD发生之间没有因果关系。另有van Durme等检测了6 836名未患COPD的55岁以上人群的血清CRP和CRP基因标本，通过COX比例风险模型分析其与COPD发生率的关联。试验表明，高水平CRP（＞3 mg/L）与低水平CRP《1 mg/L）相比，与COPD发生风险明显升高相关联，而且在校正潜在混杂因素后，发生风险在3年的潜伏期内持续升高，而CRP核苷酸基因型与COPD风险的明显升降没有关联。相关研究表明，尽管CRP水平升高者发生COPD的风险更大，但两者之间没有因果关联。
2.2 CRP与COPD的预后 COPD患者存在一个不断进展的慢性炎症反应性疾病，COPD患者的血清CRP水平较正常人群有升高，且与患者预后有一定的联系。在de Torres等进行的流行病学队列研究显示，CRP水平与COPD的预后有关，它可影响到肺功能、身体状况恶化、症状急性加重、住院率和病死率等。Dahl等对1 302例气道阻塞者进行了随访，其中185（14%）例因COPD入院治疗，83（6%）例死于COPD，CRP＞3 mg/L者COPD入院和死亡的发生率比CRP＜3 mg/L者高，表明在预测气道阻塞者未来的COPD结果方面，CRP是一个很强的独立预测因子，极具临床应用前景。在类似研究中，Man等检测了4 803例轻中度COPD患者的血清CRP，CRP水平最高的1/5个体与最低的1/5个体相比，其病死率的相对危险度为1.79（95%可信区间1.25～2.56），其中第一年病死率的相对危险度为4.03（95%可信区间1.23～13.21），第二年为3.30（95%可信区间1.38～7.86），第五年为1.82（95%可信区间1.22～2.68）。试验表明，CRP检测超过了传统的标记物，对轻度到中度COPD提供了更多的预后信息，能够更准确地察觉患者死亡的高风险。此外，Man等还测定了4 787例轻中度COPD患者CRP和纤维蛋白水平，通过纤维蛋白/CRP的比率来评估炎症与修复之间的平衡，应用COX比例风险模型来确定该比率与病死率的关联，结果表明，该比率与轻中度COPD患者病死率独立关联，关联曲线为L形，该比率可帮助临床人员对轻中度COPD患者的预后和介入治疗进行危险分层。
但是，de Torres等新近对218例中重度COPD患者进行研究，结果显示CRP水平对COPD的病死率没有影响，而生理学测量指标，如FEV1、动脉血氧分压、IC＼TLC则与病死率有着密切联系，表明CRP与COPD预后之间缺乏联系。Stolz等的研究分析了167例因COPD急性加重就诊于急诊的患者在第14天和6个月时的临床、实验室和肺功能参数，显示血浆CRP、和肽素、原降钙素水平均在COPD急性加重期升高，而在第14天和6个月时水平近似，在多变量分析中只有和肽素能独立于年龄、合并症、低氧血症、肺功能损害来预测长期临床预后，而血浆CRP不能。另有Pinto-Plata等通过测定218例COPD稳定期患者的血清CRP水平、BODE、PaO2、IC/TLC、Charlson合并症指数，随访患者并评价变鼍与病死率之间的联系强度。通过随访，54例患者死亡，存活者与死亡者的CRP水平近似（中位数3.8 mg/L，95%可信区间，1.9～8.1；中位数4.5 mg/L，95%可信区间，2.1～11.5；P=0.22），与生存没有显著关联，认为CRP与COPD的预后缺乏特异性联系，它可能不是一个很理想的COPD生物学标志物。从目前研究来看，CRP水平在COPD预后方面的预测作用仍存在分歧，还需要更多的长期研究来评估。
2.3 CRP与COPD的急性发作 COPD的肺部损害呈慢性进展，频繁的急性加重将严重损害COPD患者健康状态，会降低患者运动水平，并加速肺功能的下降，最终增高患者的住院率、病死率。如果对COPD的急性发作能够早检测，就能够有效地进行对症治疗，减轻急性炎症对肺功能的损害，也就减少患者死亡的发生。由于COPD急性加重期病情的特殊性以及许多反映炎症情况的临床检验指标容易受用药作用的干扰，检验指标既能够早期监测炎症反应，又可以不受药物干扰，准确反映治疗效果，就有着非常重要的意义。
2.3.1 CRP与COPD患者急性发作的预测
COPD急性加重时患者常表现为咳嗽、咳痰增多或咳脓性痰，伴气短、喘息，而其常见诱因为急性感染。Sin等研究表明COPD急性加重期患者血清CRP水平明显高于健康对照组，这表明COPD急性加重的性质可能是一种炎性过程。Hurst等研究发现，COPD急性发作期，全身性炎症反应程度与下呼吸道的炎症程度呈正相关，血清CRP水平能反映下呼吸道的局部炎症反应情况。此外，Stockley等发现咳脓痰者CRP水平明显增高，其痰细菌培养的阳性率也显著高于咳白痰者。Weis等的研究根据Anthonisen症状将COPD急性加重期患者进行分组研究，结果显示Anthonisen 2分和3分组患者CRP水平高于1分组，血清CRP与Anthonisen症状评分呈正相关。而且在其另一项研究中，166例COPD急性加重的住院患者，其中51例并发肺炎的患者血清CRP高达97 mg/L，115例无并发肺炎的患者也有64例（54 %）CRP高于正常参考值（0～10 mg/L）； 64例不排脓痰的患者CRP均值为8 mg/L，显著低于排脓痰患者的均值45 mg/L（P＜0.001）。COPD的患者可能不会从急性加重中迅速恢复。有23%的患者在35 d内症状不会恢复。所以在早期的急性加重会诊中，如果有能够预测加重期长度的系统性生物标记是极为有意义的。Mackay等分析FEV1%pred≤80%而且FEV1/FVC≤70%的COPD急性加重人群的每日记录卡，结果显示在起始临床检查中CRP＜4mg/L的患者消散时间明显短于CRP≥4 mg/L的患者，CRP可预示COPD急性加重期长度和消散时间。由目前的研究可知，COPD急性加重期的CRP水平变化明显，测定其CRP的水平有利于COPD急性发作的早期诊断、鉴定患者是否能短期内恢复以及是否需要系统治疗，以便于及时地进行有效治疗。
2.3.2 CRP与COPD患者急性发作的感染评估
感染是COPD急性发作的主要因素，在COPD急性发作早期，及早鉴别感染类型对于抗感染治疗方案的使用有着重要的意义。Sasaki等研究显示在细菌感染急性期，CRP水平显著提高，寡聚腺苷合成酶水平正常；而病毒感染时CRP水平止常或轻微增高，寡聚腺苷合成酶水平升高，由此表明病毒感染和细菌感染时人体产生CRP水平不同。有研究表明当CRP＞40 mg/L时，临床上可基本确定细菌感染的存在，而且其与感染程度呈正相关，有助于细菌性感染的早期诊断和鉴别诊断。CRP在大多数病毒感染中的血清浓度变化不大，这是由于大多数病毒感染是在细胞内进行的，正常的机体细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，所以不能触发CRP的产生。大多急性病毒感染CRP趋于降低，而在细菌感染时CRP总体水平较高，CRP水平无明显升高的侵袭性细菌感染很少见。Kherad等的研究可见CRP在病毒感染相关的COPD急性加重方面没有鉴别作用，这为疾病早期感染类型的鉴别提供了重要的依据。CRP水平与结合患者症状及体征可以用以指导AECOPD的治疗，可作为本病观察疗效和判断预后的指标，有效地提示抗生素使用的治疗效果，避免抗生素过早停用贻误病情，同样也增加了有效避免抗生素过度使用生产耐药性的方法。但是CRP水平不能单独用来反映COPD急性发作患者病情是否危重，而且能否以CRP变化判断是否为细菌感染或非细菌感染还需进一步研究。
2.3.3 CRP与COPD患者急性发作的抗感染治疗
如何正确评估感染情况，如何准确应用抗生素及把握抗生素应用时限，是值得深入研究的问题。COPD急性加重期时，血清CRP水平急剧升高，抗感染治疗使病情缓解之后，CRP水平可迅速下降，而且比其他急性蛋白反应要快，结合患者症状及体征可以用以指导COPD急性加重期的治疗，尤其是抗生素的使用。Daniels等分析205例COPD急性发作者的临床和微生物学反应、血清CRP和原降钙素水平，发现58%急性加重者有潜在的细菌感染，其CRP水平大多会升高，而且还发现CRP＜5 mg/L的患者，其对抗生素治疗的临床成功率为90%，尽管结果不显著，CRP＜5 mg/L，6～50 mg/L，＞50 mg/L的患者抗生素治疗效果逐步上升（6%，10%，18%）。试验表明对于COPD急性加重者，CRP可能成为极有价值的标记物，其对COPD急性发作在抗生素应用及时间上有指导意义。
2.4 CRP与稳定期COPD 稳定期COPD患者同样存在着系统性炎症。Gan等对稳定期COPD患者的CRP、Fbg、IL-6、IL-8等系统性炎症因子水平进行测量，发现CRP水平标准化均数差较正常对照组高0.53单位（95%可信区间0.34～0.72），纤维蛋白原、循环中白细胞标准化均数差、TNF-α等系统性炎症因子水平较正常人群对照组增高。Broekhuizen等按照肺功能对稳定期COPD患者进行临床分期，其中包括Ⅱ期患者27例，Ⅲ期患者37例、Ⅳ期患者43例，并且进行了CRP水平测量。实验发现在患者中有48例CRP水平增高，从各个分期患者的CRP水平来看，Ⅲ期、Ⅳ期患者CRP水平显著高于Ⅱ期患者。Broekhuizen另有研究发现CRP水平与稳定期COPD患者活动能力呈负相关，CRP水平增高的患者活动能力受损更加严重。此外，CRP增高患者的圣乔治呼吸问卷得分更高，特别是在患者症状领域的得分情况显著提高，表明CRP是反应稳定期COPD患者临床症状和运动能力的一项指标。在稳定期COPD患者中，CRP水平与患者年龄，缺氧情况及生活质量直接相关，且与患者活动能力和气道阻塞程度呈负相关。
3 小结
综上所述，CRP作为一种重要的炎性反应的标志，在COPD疾病的诊疗过程中有着十分广阔的应用前景，CRP是在COPD预后方面有着一定的独立预测作用，在COPD急性加重期，进行定量测定血清CRP水平，有利于疾病的早期诊断，也可以预示加重期长度、消散时间、协助判断是否使用抗生素治疗及作用效果。当然，CRP是非特异性的炎症因子，与许多其他系统的疾病和炎症反应有关联，缺乏特异性，在与COPD发展和预后的关联、反映感染程度及感染类型辨别等许多方面仍然着争议，在临床应用时须全面地根据患者具体情况进行分析。COPD的发病机制和致病因素均相当复杂，目前CRP的临床应用仍需要继续深入研究和探索，随着新的临床探索不断出现，会使CRP在更大程度上发挥其医学价值。
