免疫检查点抑制剂是晚期 NSCLC 标准二线治疗，也是 PD-L1 强阳性患者标准一线治疗，治疗前需检测新的生物标志物 PD-L1 。免疫检点抑制剂间的联合或与化疗联合在 NSCLC 晚期一线已有探索性研究，但是主要问题有最佳治疗策略、在肺癌整体人群免疫治疗用于一线的有效性。本综述重点总结近期免疫检查点抑制剂一线治疗晚期 NSCLC 的Ⅲ期研究。
免疫检查点抑制剂调节免疫反应抗肿瘤，抗体与 PD-1、配体 PD-L1 或 CTLA4 结合抑制肿瘤免疫逃逸，极大改变 NSCLC 和其他恶性肿瘤的治疗。
与单药多西他赛二线治疗比较，4 个 III 期随机试验证明免疫检查点抑制剂显著改善 OS（例如：纳武单抗治疗肺鳞癌和非鳞癌、派姆单抗治疗 PD-L1 表达＞1% 肺癌、PD-L1 抑制剂 atezolizumab），在 PD-L1 强阳性（肿瘤细胞 PD-L1 表达至少 50%）治疗获益更明显。因缺乏头对头比较且生物学、毒性谱类似，没有一种免疫治疗药物优于另外一种证据。
FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准纳武单抗和派姆单抗用于二线治疗，后者要求 PD-L1 表达阳性（＞1%）。FDA 批准 atezolizumab 用于二线治疗。
近期 2 期 ATLANTIC 研究，PD-L1 单抗 durvalumab 用于三线及以上治疗，PD-L1 表达越高 ORR 和 OS 获益越大。这些结果促进了免疫治疗在一线的研究。
驱动基因阴性肺癌——无 EGFR 突变（亚洲人突变率 50%，高加索人突变率 15%）、无 ALK 融合（突变率 5%，与种族无关），含铂双药化疗仍然是一线标准治疗，但有效率低，人们更期待新的治疗。
抗 PD1/PD-L1 单药治疗
1. 派姆单抗
PD-L1 表达强阳性（无论染色强度，至少 50% 肿瘤细胞表达，在晚期 NSCLC 发生率 23%～28%）。
KEYNOTE 001 研究和三期 KEYNOTE 010 研究：证实 PD-L1 可作为派姆单抗疗效预测标志物，中位 PFS 12.5 个月，根据这些观察性结果，派姆单抗开展了在一线治疗的研究。
III 期 KEYNOTE 024 研究：纳入 PD-L1 表达强阳性晚期 NSCLC305 例，随机分入派姆单抗组（200 mg ，每 3 周一次，最多 35 周期，或至疾病进展）或 4～6 周期含铂化疗，非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗。与标准一线化疗比较，派姆单抗提高 PFS（10.3 月对比 6 个月），ORR（44.8% 对比 27.8%），OS（两组未达到）。此外，派姆单抗提高生活质量、治疗相关不良事件（AEs）降低，3～4 级免疫相关 AEs 为 9.7%。
据 KEYNOTE 024 结果，2016 年 10 月 24 日 FDA 批准派姆单抗用于一线治疗 PD-L1 强阳性晚期 NSCLC，EMA CHMP 也批准派姆单抗一线治疗 PD-L1 阳性（肿瘤比例得分 TPS ≥ 50%）、EGFR 或 ALK 阴性转移性 NSCLC。正在进行 III 期 KEYNOTE 042 研究（NCT02220894），在 PD-L1 表达 ＞1% NSCLC 中比较派姆单抗对比一线含铂化疗的疗效。
2. 纳武单抗
I 期、多中心 CheckMate 012 研究：评估纳武单抗一线治疗 NSCLC（n = 52），ORR 23%，中位 PFS3.6 月，中位 OS21.8 个月，1 年生存率 73%。12 例 PD-L1＞50%（染色任何强度，＞50% 肿瘤细胞膜染色），有效率 50%，中位 PFS 8.4 个月、1 年生存率为 83%。
III 期 CheckMate 026 研究：纳入 PD-L1 表达阳性（＞5%）晚期 NSCLC 423 例，比较纳武单抗与标准一线化疗，化疗组可选择维持治疗（38% 患者培美曲塞维持）。与对照组比较，纳武单抗组 PFS 无获益（4.2 月对比 5.9 月），OS 无获益（14.4 月对比 13.2 月），ORR 无提高（26.1% 对比 33.5%），但是毒性较低（＞3 级 AEs：17.6% 对比 50.6%）。后续治疗两组不均衡（40% 对比 60%），PD-L1 强阳性比例（53.2% 对比 74.1%）可能是 OS 无获益原因。
纳武单抗组进展后后续治疗比例下降，提示某些患者一线接受免疫治疗可能不是最好选择。
人口学特征、既往放疗比例、检测手段、PD-L1 表达阈值的不同可能部分解释 KEYNOTE 024 和 Checkmate 026 不同结果。III 期 CheckMate 227 试验 (NCT02477826) 正在进行，在 PD-L1 阳性 NSLCL 比较纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹木单抗、纳武单抗联合化疗、标准一线化疗的疗效。
3. Atezolizumab、avelumab 和 durvalumab
II 期 BIRCH 研究：纳入未经治疗 NSCLC142 例，atezolizumab (1200 mg 静脉滴注，每 3 周一次)，ORR25%、中位 PFS 和 OS 分别为 7.3 月和 23.5 月，严重 AEs 发生率 33%，结果说明 atezolizumab 一线使用有效。IMpower110 (NCT02409342) 和 IMpower 111 (NCT02409355) 正在进行，在 PD-L1 阳性（肿瘤细胞或免疫细胞 ＞ 1%）晚期 NSCLC 比较 atezolizumab 与化疗。
I 期多中心 JAVELIN 研究：纳入未经治疗晚期 NSCLC 患者 156 例，未根据 PD-L1 表达选择患者，PD-L1 单抗 avelumab（10 mg/kg，每 2 周），ORR22.5%，中位 PFS4.4 个月，3 级治疗相关 AE 发生率 11%，III 期 JAVELIN Lung 100 研究（NCT02576574）正在进行，在 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中比较化疗与 avelumab。
PD-L1 单抗 durvalumab（10 mg/kg，每 2 周一次）一线治疗晚期 NSCLC 59 例，ORR25%，有效时间长，且与组织学类型无关，3 级 AEs 发生率 9%。
2. PD1/PD-L1 单抗联合化疗
临床前数据，化疗和放疗可以调节免疫反应抗肿瘤作用，化疗可诱导肿瘤细胞表达 PD-L1。早期临床研究化疗联合抗 PD1 的纳武单抗、派姆单抗或抗 PD-L1 的 atezolizumab ，用于一线治疗安全性和疗效都可接受。
II 期 KEYNOTE 021 研究，未经治疗 123 例患者随机分入派姆单抗联合培美曲塞+卡铂 4 周或培美曲塞+卡铂 4 周期，培美曲塞可维持治疗，疾病进展后化疗组 32% 交叉到派姆单抗治疗。联合治疗提高 ORR（55% 对比 29%）和 PFS（13 个月对比 8.9 个月）。对比化疗，联合治疗组 3～4 级 AEs 增加（39% 对比 26%），但因治疗相关 AEs 治疗中断两组类似（10% 对比 13%）。在联合治疗组，PD-L1 表达＞50% 患者 ORR 可达 80%，但样本量小。在 PD-L1 肿瘤表达<1% 的 ORR57%，PD-L1 表达的疗效预测价值还不明确，因为高选择患者，对照组中位 PFS 超过近期临床试验。
KEYNOTE 021 试验联合治疗组较单药派姆单抗 RR 和 PFS 提高，III 期 KEYNOTE 021 将进一步确认该研究结果。
正进行 III 期 KEYNOTE-189 (NCT02578680) 和 KEYNOTE-407 (NCT02775435) 评价派姆单抗联合化疗有效性与 PD-L1 表达的关系。
一线治疗 atezolizumab 联合化疗 III 期随机研究 IMpower 132 (NCT02657434)、IMpower 131 (NCT02367794) 和 IMpower 150（NCT02366143 联合贝伐珠单抗）都在进行中。
若联合治疗成为新的标准治疗，需对最佳维持治疗策略（化疗对比化疗联合免疫检查点抑制剂对比单独免疫检查点抑制剂）评价。
伊匹木单抗和 tremelimumab 为抑制细胞毒 CTLA-4 重组单克隆单抗。晚期 NSCLC 单药 tremelimumab 有效率低且毒性较大。
II 期伊匹木单抗联合化疗用于一线治疗，化疗在伊匹木单抗前使用患者 PFS 获益，特别是肺鳞癌，OS 未报道。
正进行 III 期 (NCT02279732 和 NCT01285609) 研究评价伊匹木单抗联合一线化疗治疗晚期肺鳞癌，最近释放的数据未公布 PFS 和 OS。
3. PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA4 单抗联合
早期临床前研究发现联合抑制 CTLA-4 和 PD-1 通路可协同抗肿瘤。在转移性黑色素瘤，纳武单抗联合伊匹木单抗较单药治疗作用提高。相同联合在复发 SCLC 上抗肿瘤作用持续有效且毒性可接受。
多中心 I 期 KEYNOTE 021 研究：派姆单抗联合伊匹木单抗二线治疗 17 例晚期 NSCLC。联合治疗 ORR 55%（CR9%）且 DCR100%，3 级 AEs 发生率 11%。正在进行 II 期 KEYNOTE 021-队列 H(NCT02039674) 研究：派姆单抗联合伊匹木单抗一线治疗 NSCLC。
I 期多中心纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗 NSCLC 的 CheckMate 012 研究：78 例患者随机分为纳武单抗（3 mg/kg，每 2 周）+伊匹木单抗（1 mg/kg）每 12 周一次（n = 38，12 周方案组）或每 6 周一次（n = 40，6 周方案组)。确认 RR 47%（12 周方案组）和 38%（6 周方案组）。中位有效时间未达到，伊匹木单抗 12 周方案组 PFS 更长（8.1 月对比 3.9 月）。OS 数据未报道。两组 3～4 治疗相关 AEs 类似（12 周方案组 37%，6 周方案组 33%）；最常见 3～4 级 AEs 为脂肪酶增加、肺炎、肾功能不全和结肠炎。两组治疗相关严重 AEs 分别为 32% 和 28%。无治疗相关死亡发生。研究未根据 PD-L1 选择患者，但约 20% PD-L1 表达阳性。在 PD-L1 表达高水平联合治疗获益更明显。
上述 2 项研究合并分析，PD-L1 表达＞1% 患者 RR57%，PD-L1 表达＞50% 患者 RR 达 92%。
Ib 期 durvalumab 和 tremelimumab 联合一线治疗 NSCLC 研究：未接受免疫治疗 102 例，durvalumab 和 tremelimumab 联合。严重 AEs 发生率 36%，28% 患者因毒性终止治疗。根据安全性和临床数据，durvalumab20 mg/kg 每 4 周联合 tremelimumab 1 mg/kg 每 4 周用于剂量拓展研究。疗效可评估患者 63 例，ORR25%，疗效与 PD-L1 状态无关。
目前多项 3 期双免疫检点抑制剂研究正在进行，例如 MYSTIC 研究、NEPTUNE 研究和 CheckMate 227 研究。这些结果将进一步明确联合免疫治疗在晚期 NSCLC 一线治疗，不过毒性可能限制联合治疗在整体人群的应用。
小结
目前 NSCLC 获益人群还不确定，PD-L1 状态应作为一线治疗新的疗效预测标志物，要求 PD-L1 在 治疗前检测。如果免疫治疗成为多数 NSCLC 的标准一线治疗，需研究获得性耐药机制及局部治疗联合免疫治疗的有效性。
