肺癌是全球医学界的一大难题。每年全球有近 159 万名患者因肺癌死亡，占所有癌症死亡的 19%[1]。据统计，在过去的 30 年中，中国的肺癌死亡率上升了 465%，肺癌的发病率和死亡率均高居癌症首位。
随着人类基因测序的发展、生物分析技术的进步以及大数据管理新工具的出现，精准医疗作为一种考虑人群基因、环境、生活方式和个体变异性的疾病早期发现与治疗策略的新兴方法，为肺癌诊疗管理带来了巨大变革。近日，在「第二届海上检验医师论坛」上，北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师卓明磊博士围绕「精准诊断与肺癌的精准治疗」进行了深入分享与探讨，卓明磊博士指出：「精准诊断是精准治疗的前提，以诊断指导治疗，是提高肺癌疾病全程管理水平的关键。」
肿瘤标志物联合检测 提升肺癌早期诊断率
面对肺癌居高不下的发病率与死亡率，早期诊断能显著改善肺癌患者的 5 年生存率。研究显示，IA 期肺癌患者的 5 年生存率可达到 66%，而 IIIA 期只有 23%[2]。
一项由美国国家癌症研究所开展的大型随机肺癌筛查研究（NLST 研究）显示，对肺癌高危人群进行低剂量螺旋 CT 筛查能够帮助患者早期发现肿瘤，从而明显降低死亡率。卓明磊博士指出：「有时候单从影像学上很难下结论，如果螺旋 CT 筛查结合肿瘤标志物检测，互为补足，早期肺癌的识别率能够突破 90%[3]。」
肺癌相关的血清肿瘤标志物主要包括神经特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白 19 片段（CYFRA 21-1）、癌胚抗原（CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等。一项前瞻性研究显示，多种肿瘤标志物联合检测能够显著提高肺癌诊断的敏感性，对于直径 1-3 厘米的结节，联合检测的敏感性高达 71.1%[4]。
ProGRP 检测助力小细胞肺癌全程管理
除了早期诊断，肿瘤标志物检测在肺癌诊疗的多个环节都也显示出了重要的临床价值。《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》首次规范了肿瘤标志物在肺癌诊疗流程中的应用，尤其强调了两个环节：一是在患者确诊和进行肺癌肿瘤分期时，肿瘤标志物检测有助于临床医生判断该患者适合手术为主还是化疗为主的综合治疗；二是在后期随访中，肿瘤标志物检测可以提示患者是否出现肿瘤复发或转移 [5]。
一项最新的荟萃分析表明，ProGRP 是辅助诊断小细胞肺癌（SCLC）的良好指标，汇总敏感性和特异性分别为 75.4% 和 94.5%[6]，汇总 ROC 曲线下面积为 0.910[7]，具有较高的诊断准确性。
此外，一项由 4 个国家、5 个中心联合开展的「Elecsys ProGRP 国际多中心评估研究」一期结果也已证实 ProGRP 对于 SCLC 鉴别诊断具有重要价值 [8]。二期研究最新数据显示，ProGRP 水平还可作为 SCLC 患者化疗过程中监测疾病进展的有效指标，帮助临床医生判断 SCLC 患者的疾病状态。未出现疾病进展的患者 ProGRP 水平在化疗第一周期后下降明显，提示化疗第一周期后的 ProGRP 水平可帮助排除疾病进展（基线 ProGRP >100pg/ml 的患者）。连续监测两个化疗周期的 ProGRP 变化值还可进一步增强预测价值，AUC 高达 91.5%。将 ProGRP 水平下降 60% 作为截断值时，判断患者第二周期后出现疾病进展的敏感性可达 93.8%。如果患者化疗第一周期后 ProGRP 下降超过 25%，且第二化疗周期后 ProGRP 保持稳定或出现任意下降，经 CT 证实的患者疾病进展的可能性几乎为 0[9]。该研究采用罗氏诊断 Elecsys® ProGRP 检测，其抗体设计采用针对 ProGRP 第 48-52 个氨基酸和第 57-61 个氨基酸的单克隆抗体，避开了凝血酶切位点，进而实现了可以同时满足血清和血浆样本进行检测。
卓明磊博士表示：「研究结果意味着以后我们判断 SCLC 患者的疗效有可能不再单纯依赖于大型的 CT 仪器检查，通过监测 ProGRP 水平就可以帮助判断部分患者的疗效，既节约了医疗成本，也能降低反复进行 CT 检查给患者身体带来的副作用。在 SCLC 患者的全程管理中，ProGRP 检测是一个非常重要的工具。」
肺癌基因分型是实现精准医疗的关键
近年来，临床已经发现了一系列肺癌的驱动基因，包括 ALK、EGFR、BRAF、KRAS 及 HER2 突变等。如果患者携带这些突变基因，那么他们就很有可能从靶向药物的治疗中获益。肺癌精准医疗是精确诊断与靶向治疗的结合。研究证实，基因指导下的精准医疗可有效延长肺癌患者的生存时间：在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长，多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究 [10]。以表皮生长因子受体（EGFR）为例，当 EGFR 蛋白的第 790 氨基酸由 T 变成了 M，即发生 T790M 突变，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的主要原因 [11]，如果在适当的时候对患者进行 T790M 突变检测，可用于指导下一步的治疗方案选择。作为率先获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 EGFR 基因突变检测，罗氏诊断 cobas® EGFR 基因突变检测是多个国际大型临床研究中使用的伴随诊断试剂。
此外，采用二代测序检测血液中游离的循环肿瘤 DNA（ctDNA）可用于监测非小细胞肺癌（NSCLC）的病程和判断预后。数据显示，治疗前以及治疗 6 周后 ctDNA 检测结果为阴性的 NSCLC 患者生存期较长，证实 ctDNA 是 NSCLC 治疗的预测基因 [12]。
卓明磊博士指出：「精准医疗可满足为患者量身定制治疗途径的医学需求，通过多种检验手段进行基因分型从而指导临床治疗。我们可能看到很多患者具有相同体征，或者都确诊为肺癌，但他们可能携带有不同的基因突变或变异。根据他们的基因检测结果对这些患者进行不同的分类，针对性地给予效果较好的靶向治疗是肺癌精准医疗的发展趋势。相信未来肺癌将逐渐成为临床可控的慢性疾病。」
参考文献：
[1] GLOBOCAN 2012
[2] J Thorac Oncol. 2009 Jul;4(7):792-801
[3] Jiangxi Medicine . 2015, 5: 384-387
[4] Molina R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37.
[5] Chin J Oncol, January 2015, Vol. 37, No. 1, Cancer, Vol.121, Sept.1, 2015, 3165-3181
[6] Lv ShP, et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 ;18(2):391-397
[7] Lv ShP, et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 ;18(2):391-397.
[8] Korse CM, et al. Clin Chim Acta 2015;438:388-395.
[9] Muley T, et al. JTO, 2017,12(1) : S407 - S408.
[10] JohnsonBE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
[11] Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.
[12] Pécuchet N, et al. PLoS Med. 2016 Dec 27;13(12):e1002199.
