研究要点
- 临床前研究数据表明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR）结合厄洛替尼对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）可产生协同抗肿瘤作用；
- 本临床研究认为，依维莫司加厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌无充分疗效。基于升高的毒性以及对疾病稳定缺乏实质性改善的结果，不建议对该联合治疗展开进一步研究。
Kaplan–Meier总生存期曲线
临床前研究数据表明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR）结合厄洛替尼对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）可产生协同抗肿瘤作用。据此，来自法国、加拿大和美国三地的临床研究者在晚期非小细胞肺癌复治患者中评价了该治疗方案的疗效，结果显示临床患者未能从中获益。这一研究结果发表于2013年12月的《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志中。
该研究为一项国际多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，选择经过 1－2种化疗方案疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者参与，共133例患者接受了治疗。根据方案将患者按1：1随机分为厄洛替尼150mg/天+依维莫司5mg/天联合治疗组和厄洛替尼150mg/天单独治疗组。主要研究终点为3个月时的疾病控制率（DCR ），次要终点包括无进展生存期（ PFS）和安全性。
研究结果表明，联合治疗组（ N = 66）和单独治疗组（N = 67）在3个月时的DCR分别为39.4 %和28.4%。而3个月时疾病控制率差异 >=15%的概率估计为29.8 % ，低于预先设定的概率阈值（>=40 %）。两组的PFS中位数分别为2.9和2.0个月。两组中各有72.7%和32.3%患者出现3/ 4级不良事件。 其中3/4级口腔炎在接受联合治疗患者中发生率为31.8% 。
研究者得出如下结论：根据预先确定的研究标准，依维莫司5mg/天+厄洛替尼150mg/天的联合治疗被认为无充分疗效。基于升高的毒性以及对疾病稳定缺乏实质性改善的结果，不建议对该联合治疗进一步研究。
研究背景
通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）治疗肿瘤，研究者已进行了大量的临床前研究以及对非小细胞肺癌（ NSCLC）临床研究。并且EGFR酪氨酸酶抑制剂（ EGFR- TKIs）－厄洛替尼和吉非替尼在世界各地被批准用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。一项有731例受试者的厄洛替尼III期临床研究显示，对于一线治疗和二线治疗均失败后疾病进展的NSCLC患者，无论其EGFR突变状态如何，厄洛替尼治疗显著提高了总生存率（OS）。
受激活的EGFR通过磷脂酰肌醇-3 - 激酶（PI3K）/ Akt /雷帕霉素的哺乳动物靶位（ mTOR）的途径进行信号传递，这一通路是细胞生长和增殖，细胞代谢及血管生成的中枢调节子。 mTOR通路与非小细胞肺癌的发展有关联 ， mTOR通路信号传导的改变似乎影响到非小细胞肺癌对于化疗、放疗和EGFR靶向治疗的缓解率。
在一项治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究中（N＝85），作为单药治疗，口服mTOR抑制剂依维莫司在约5%的患者中表现出部分缓解，在近50%的患者中表现出控制疾病进展的抗肿瘤疗效。已证明依维莫司可恢复非小细胞肺癌耐药细胞株对EGFR抑制的敏感性。来自非小细胞肺癌细胞系和小鼠肺癌移植瘤模型的临床前数据表明，mTOR抑制剂和厄洛替尼可能具有协同抗肿瘤活性。
为了评估mTOR和表EGFR双重抑制的临床活性，研究者发起了I / II期研究，评价依维莫司和厄洛替尼在化疗无效的晚期NSCLC患者中的疗效。在剂量探索研究中，未观察到依维莫司和厄洛替尼之间有药代动力学的相互作用，最大耐受剂量为依维莫司5mg/天或50mg/周加厄洛替尼150mg/天，每日治疗提供了更多的抗肿瘤疗效。随即研究者进行了后续的II期研究。
