结节病是病因不明的多系统性疾病，主要表现为受累器官非干酪样肉芽肿形成。近年来对于结节病的免疫病理改变的认识得到了极大的提高。但是，致病物尚不明确。最佳的治疗方法和免疫抑制剂治疗疗程仍存在争议。这些很大程度上与该病的多样性，大样本量的随机对照研究的缺乏以及大部分患者不需要治疗的现状有关。
本综述旨在总结肺结节病诊治方面的证据，以及提供该病的诊治新进展。
结节病是多器官受累性疾病，19十九世纪晚期被英法和挪威的临床医生首先报道。该病常累及呼吸和淋巴系统，但却常表现为眼部和皮肤的损害。结节病的病理学特征为肉芽肿形成（图1）。
图1 清晰且致密的非坏死性肉芽，主要的细胞类型为上皮样组织细胞以及少量淋巴细胞
这些肉芽肿由被单核细胞、淋巴细胞和成纤维细胞包围的巨噬细胞，组织细胞以及多形核巨细胞组成。在结节病患者的肺泡灌洗液中可发现大量的Th1样细胞因子，如IL-2，TNF-а和INF-γ过表达，表明该病中过度的免疫应答，T淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用造成了肉芽肿的形成。
结节病的表现的多样性使得其诊断陷入困境。因此，只有谨慎进行的临床-影像学以及病理学的评估才能明确诊断。结节病的鉴别诊断也是多种多样的，包括结核，淋巴瘤，过敏性肺炎，恶性肿瘤的结节样变，以及其他肉芽肿性疾病，如组织胞浆菌病。约90%的结节病患者肺部受累,出现呼吸道症状。
本文旨在总结肺结节病诊疗方面的临床数据，侧重于介绍该病的最新的治疗进展。并围绕以下几方面进行讨论：
结节病的诊断方法
治疗指征
糖皮质激素治疗
免疫抑制剂治疗
结节病的肺动脉高压
肺结节病的诊断方法
在临床实践中，只有得到了组织学确诊才能够明确诊断，而组织学确诊则需要采用系统的方法。我们将疑似患者的诊断步骤列出（见图2）。支气管肺泡灌洗有助于以淋巴细胞增多为主要表现和出现CD4淋巴细胞和CD4/CD8淋巴细胞比例>1的患者的诊断。然而，仅采用支气管肺泡灌洗是无法明确诊断的。此外，在面对复杂病例时，多学科会诊对确诊更具价值。
图2 疑似肺结节病的诊断流程
结节病的胸部CT表现
与胸片相比，高分辨CT（HRCT）提高了结节病的诊断的准确率，HRCT发现的肺部异常与肺功能受损有关。HRCT中可见结节病呈现多种影像学表现(见图3），包括肺门和纵隔结节影，磨玻璃样阴影，沿外周支气管-血管分布的肺纤维化，肺实质结节影和粟粒样改变。这些改变以肺的中-上部为主，常沿支气管血管分布，这些影像学表现均指向结节病。
图3 肺结节病的影像学表现(A:可见右上肺纤维化，伴双侧肺实质结节影；B：双侧间隔增厚，伴叶间裂微小结节影和肺不均一性实变影）
HRCT在结节病的临床监测中的具体作用尚不明确。然而，HRCT却被证实为评估难治性结节病的急性肺泡炎症成分的有效方法，有助于判断患者是否需要接受生物学疗法如英利昔单抗治疗。
支气管内超声引导经支气管肺活检在结节病诊断中的应用
结节病常与肉芽肿性炎症相关，累积支气管肺血管和小叶中央结构，经支气管活检（TBB）常规用于获取临床-影像学诊断所需的组织学标本。TBB对大部分的间质性肺疾病的诊断的敏感性从29%-79%不等。当与支气管粘膜活检相结合,TBB在诊断肉芽肿性疾病和恶性肿瘤的准确率则大大提高。Shorr等报道了加用支气管粘膜活检后，诊断的的准确率提高了21%。
支气管内超声（EBUS）-介导的精细针吸活检(FNA)对纵隔和肺门淋巴结进行采样，有助于明确结节病诊断和肺癌的纵隔分期。大量的前瞻性和回顾性研究探讨了该技术在肺结节病诊断中应用的准确性。
Kitamura等评估了将EBUS-介导的经支气管淋巴结针吸活检（EBUS-TBNA）用于结节病的细胞学诊断的可行性，并与恶性肿瘤的淋巴结病变相比。所获得的细胞学标本的诊断敏感性和特异性分别为65.3%和94%。当将细胞学和组织学检查相结合时，敏感性迅速升至87.5%。此外细胞学检查的敏感性高于组织学检查。
GRANULOMA随机临床试验比较了纤支镜经支气管淋巴结穿刺活检（TBB）和支气管内淋巴结活检（EBB）vs内镜超声技术（食管或支气管内超声）胸内淋巴结活检的敏感性。该多中心研究对304例的疑似I/II期结节病患者（纤支镜组149例，内镜超声组155例）进行了评估。采用内镜技术检测肉芽肿具有更高的诊断率（80 vs 53%）且无严重的不良事件。
在一项采用EBUS-介导的TBNA进行细胞学评估的研究中，Chee等报道了其诊断敏感性为64.5%且有较高的组内观察者一致性。Plit等对EBUS-TBNA采样后细胞学家进行快速现场评估（ROSE）后进行TBB和EBB.ROSE的特异性为91%，敏感性为87.8%。该研究中TBB和EBB的敏感性分别为67%和29%。
该研究的发现为将EBUS-TBNA与现场快速诊断相结合的诊断方法作为疑似结节病的一线检查提供了证据。然而，由于大多数中心无法开展ROSE ，使得该方法的作用和在世界各呼吸科的广泛应用收到了限制。
治疗指征
大部分肺结节病患者不需要药物治疗。包括了有Lofgren’s综合征的患者；该综合征为一独立的疾病，由Lofgren和Lundback首次报道，其临床表现为急性起病，双侧肺门淋巴结肿大，结节性红斑，发热和关节炎，此类患者通常预后良好，I/II期患者的胸片未见异常或仅有轻微异常。
应对这些患者的临床-影像学，症状恶化，肺功能受损以及特定器官受累等情况进行谨慎分析后，再决定是否应用口服和/或吸入糖皮质激素治疗。应对有症状且有影像学和/或肺功能下降（FVC或弥散功能较基础值下降>15%）的患者采取治疗措施。一旦开始治疗，治疗时长应至少持续12-18个月。
因此医生应在患者开始应用这些疗程较长，且有多种潜在副反应的全身糖皮质激素和其他免疫抑制剂疗法之前，向患者告知该疗法的利弊。
糖皮质激素治疗
为了通过肺泡巨噬细胞中的信号转导和糖皮质激素受体的基因转录来抑制炎症，结节病常规采用糖皮质激素治疗。大量的研究已经对该疗法的疗效进行研究，但结果各异。此外，一项纳入了13项随机对照试验的荟萃分析表明糖皮质激素的疗效与胸片改变，肺功能，以及症状相关。
尽管大量研究对肺结节病中全身糖皮质激素疗法的疗效进行了评估，但在使用剂量，疗程和减量方法上仍存在争议。在这些问题上的分歧，不利于结节病药物治疗的进一步研究。
Delphi一致性对结节病治疗的某些方面进行了评估，并达成了如下共识：
糖皮质激素应为初始治疗。
疾病初期不推荐使用ICS。
甲氨蝶呤（MTX）为首选的二线治疗药物。
成功减量为将激素用量减至泼尼松10mg/天或等效剂量。
专家组无法就急性肺结节病的泼尼松的起始剂量和II期结节病的激素使用时机达成一致意见。美国胸科协会，欧洲呼吸协会，世界结节病协会以及其他肉芽肿性疾病共识均推荐在治疗停止需进行为期1年的激素治疗，用量为20-40mg/天治疗1-3个月，随后采用维持剂量治疗6-9个月。然而，激素治疗的疗程为临床经验所得，并无有力的证据支持。
ICS在结节病中的应用也是疗效各异。ICS可作为轻症患者口服激素治疗的替代治疗。此外,ICS应作为口服激素的辅助用药，用于以咳嗽为主的患者，可减少激素用量，从而减少口服激素带来的全身不良反应。
然而，一项纳入了21例有症状的肺结节病患者的随机，双盲研究中，ICS的应用却未能显著改善咳嗽症状。10例接受了氟替卡松吸入的患者中，有8位的咳嗽症状获得改善，而在11例患者的安慰剂组中，这些患者同时服用口服激素，6例患者的咳嗽症状也有所缓解。ICS通过某肺泡巨噬细胞的亚组与激素直接接触，进而改变肺泡巨噬细胞的功能来发挥作用。
此外，ICS对未全身受累的结节病患者的肺间质中巨噬细胞-淋巴细胞间的异常的相互作用起调节作用。
除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗
替代性使用免疫抑制剂治疗肺结节病的指征如下：
应用糖皮质激素治疗无临床疗效或生理指标的改变
激素使用带来的严重不良反应，如体重增加，骨质疏松或无法控制的糖尿病
当患者无法将激素用量减至10mg/天以下时
大量的免疫抑制剂包括MTX，咪唑硫嘌呤（AZA），羟氯喹，来氟米特，环磷酰胺，环孢素A，沙利度胺，依那西普，英利昔单抗在肺部和系统性结节病的应用已经被研究，笔者将对这些药物的相关研究进行简要的回顾。
甲氨蝶呤
MTX是一种抗代谢物质，通过抑制叶酸还原酶来发挥作用。是治疗结节病的二线治疗药物中最常用的一种，且以进行了小样本的随机对照研究。该随机双盲试验的研究者对在15例至少6个月应用MTX在减少激素用量的作用进行评估。研究者认为，MTX是减少急性结节病患者激素用量的有效治疗方法。
然而，一项治疗意向分析表明，采用MTX和安慰剂治疗的患者的泼尼松用量无差别。但是，多数病例分析和病例报告均对MTX对抑制疾病活性进行了报道。近期的一项结合了结节病专家意见的系统性文献搜索促使了10个多国关于MTX的应用指征，检测，剂量和不良反应的循证推荐方案的制定。
结节病中应用MTX的益处与其免疫调节和抗炎特性有关。由于其同时有骨髓抑制，肝毒性以及机会性感染的不良反应，因此在治疗开始前应对患者一一说明。笔者推荐应在治疗开始前对患者进行全血细胞计数，肝功能检测，肌酐清除率检测，对患结核和肝炎的风险进行评估。
务必让育龄期妇女知晓MTX治疗有致胎儿畸形的风险，建议采用有效的避孕手段，在服药期间避免怀孕。
笔者推荐的起始剂量为7.5mg/周（同时服用叶酸），随后每两周增加2.5mg，以达到15mg/周的剂量。为了监测药物的不良反应，治疗的第1个月每两周进行血细胞计数，随后每月进行一次，连续3月。初级医疗医生应与患者紧密联系，在MTX的治疗中达成一致意见。结节病中MTX的最佳疗程尚未明确，但初次治疗，疗效较好的患者可以使用较长疗程。
硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是肺结节病的二线治疗药物，既是是免疫抑制剂，又能减少激素用量。尚缺乏有关AZA药物治疗肺结节病疗效的随机研究。但是，近期的一项回顾性研究AZA和MTX作为二线治疗的疗效进行了检验。两种药物对肺功能和减少激素用量方面，疗效近似。然而，采用AZA治疗的患者感染的比例却高于MTX治疗的患者。
项纳入了11例肺结节病患者的开放标签研究表明，AZA治疗（2mg/kg/天）与症状和/或生理性指标的改善有关。一项更大的研究已经获准对AZA治疗肺结节病的真实疗效进行研究。
来氟米特
曾有小样本量的病例报告对来氟米特对结节病的治疗作用做过报道。来氟米特抑制嘧啶的合成和T淋巴细胞的增殖，从而发挥免疫抑制作用。Baughman和Lower开展的一项回顾性研究中，32例患者采用了来氟米特进行治疗，研究发现，慢性结节病患者对该药耐受性良好，该药不仅疗效与MTX相似，而且毒性更小。
此外，该药治疗眼部结节病（82%）和肺结节病（75%）的疗效无差异。最近的一项研究对72例采用来氟米特的结节病患者进行了回顾，证实采用该药进行激素减量后，疗效良好比例的为51%，部分有效的比例为32%。
抗-TNF 治疗
结节病与T淋巴细胞介导的TNF活性增强的免疫反应有关。TNF-α和其他的炎性介质，如能够维持肺实质肉芽形成和纤维化的，由巨噬细胞释放的PGE2和IL-1。这为抗-TNF治疗提供了依据，同时小部分的病例报告表明该疗法的临床疗效和生理指标的改善显著。但是，该疗法尚缺乏有力的证据支持。
在一项纳入了138例肺结节病患者的II期多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中，Baughman等对英利昔单抗的作用进行了探讨。在第0,2,6,12,18和24周，输注英利昔单抗或安慰剂（3mg或5mg/kg），并进行为期52周的随访，发现在第24周时，英利昔单抗组的FVC/预计值%得到了显著提高。但尚不能说该FVC的改善具有临床意义。
我们的临床经验所得，英利昔单抗能够缓解胸部HRCT所见的炎症改变（见图4），进而稳定病情。英利昔单抗治疗不仅能够改善患者的临床症状和生理学改变，还能减少影像学的异常改变。
图4 多种免疫抑制疗法无效的难治性肺结节病患者抗TNF治疗前后肺影像学改变（A：治疗前双侧上-中肺野大量的磨玻璃样变，伴牵拉性支气管扩张；B：磨玻璃样变几乎完全消失，可见瘢痕形成和牵拉性支气管扩张。
由于该生物疗法用于风湿性关节炎的治疗，疗效显著，使得这些药物在难治性结节病中的应用变得合乎情理。此外，该疗法能够为难治性结节病患者争取等待肺移植的时间，可做为肺移植患者术前的准备药物。但是该药物用于结节病的具体疗程尚不明确，应该在进行多学科会诊后，为患者制定个体化疗程。
笔者为需要药物治疗的肺结节病的诊治提出了三步法（图5）。笔者认为，在未来的几年内，治疗的重心将会从多重的免疫抑制疗法转向生物疗法,如抗-TNF（英利昔单抗）。此外，及时发现患者的特异性的免疫紊乱有助于个体化制定免疫抑制疗法。
图5 肺结节病治疗三步法
结节病引起的肺动脉高压
肺动脉高压（PH）是结节病潜在的并发症，不同研究所报道的发生率不同，为5-73%。此外，由于PH会使得结节病患者的生存率下降，因此PH的出现提示预后不良。结节病患者PH的的病理生理学改变并未完全阐明，可能是由于肺实质受损，低氧血症，肺静脉高压和血管反应性共同作用所引起的继发性表现。
从组织学上说，普遍认为结节病相关的PH(SAPH)是由肺实质纤维化引起的肺血管床破坏和闭塞所致。但是，即使无明显的肺纤维化，结节病患者也会出现肺动脉高压。针对PH治疗的临床研究常将结节病患者排除在外，目前结节病相关的PH的针对性治疗的随机临床研究的缺乏，使得结节病相关的PH成了一项诊治难题。因此，支持该项并发症的推荐疗法的证据非常有限。
若患者出现了影像学的部队称表现和CO弥散程度下降，应考虑SAPH的可能。此外，出现右心功能不全和/或肺源性心脏病则表明结节病患者合并有PH.SAPH的主要筛选方法为经胸超声心动图。然而，有心导管检查仍为PH确诊的金标准。SAPH的治疗包括了纠正低氧血症和其他辅助指标。
对结节病患者采用糖皮质激素治疗PH能改善疾病，还是使疾病恶化，尚意见不一。因此，并不推荐糖皮质激素做为经验治疗。大量的药物已被用于结节病患者PH的治疗，包括波生坦（内皮素-1阻滞剂），昔多芬（磷酸二酯酶-5抑制剂）和前列环素。
Milman等对因肺移植就诊的25例终末期肺结节病患者进行了回顾性分析。其中12例患者曾接受昔多芬治疗，且治疗后血流动力学获得显著改善，但该研究并未发现这些患者的步行距离有所增加。一项大型的前瞻性随机研究发现该药物对步行距离和死亡率的影响。
Judson等开展了一项前瞻性，开放标签的研究，采用安倍生坦治疗21例SAPH患者。该研究不仅退出率高(52%),还发现安倍生坦不能做为治疗的推荐用药。但是，该研究中连续24周使用安倍生坦的缓则的WHO肺功能分级和健康相关生活质量却得到了改善，表明该药可以用于SAPH的进一步临床研究。
Baughman等开展了一项开放标签的前瞻性研究，对吸入洛伊前列素的疗效进行了评估，该研究共纳入受试者22例。对结节病患者单独应用洛伊前列素治疗，能够改善患者的费血流动力学，以及生活质量（采用圣乔治呼吸问卷）。
尽管这些研究这着眼于某个药物对SAPH的疗效，但这些研究都无法对这些药物的应用提供有力的证据支持，需要大样本量的前瞻性研究（包括波生坦的应用）对其进行验证。
专家点评和5年展望
结节病的治疗依然是一大难题，治疗包括采用糖皮质激素（口服和吸入）抑制炎症瀑布反应，免疫抑制剂，包括MTX和新型的抗炎疗法（英利昔单抗）。该病欧洲患者严重程度轻于北美患者，且大部分患者的疾病具有自限性。可以想象，采用与克罗恩氏病和风湿性关节炎类似的联合药疗法治疗肺结节病前景光明。
但是至今尚缺乏联合治疗肺结节病的支持证据。在获得足够多的证据之前，传统的免疫抑制剂以及后续的生物疗法将仍是肺结节病治疗的主流。此外，对SAPH采用血管舒张剂和靶向治疗的经验日渐增多，能够揭示治疗这一肺结节病的严重合并症的重要性。
