哮喘-COPD重叠综合征

摘要

哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）都是在普通人群中发病率很高的慢性疾病，且都以不同程度的慢性气道炎症和气道阻塞为特点。尽管以上两种疾病的慢性炎症，都可影响患者从中央到外周的整个呼吸道，但参与其炎症的细胞及炎性介质却有所不同，因而，它们对于相关治疗的反应也有所不同。

气道阻塞在哮喘患者中通常是间歇性和可逆性的；而其在COPD患者中通常是渐进性的，且在很大程度上是不可逆的。但尽管如此，这2个异质性的疾病之间还是有相当大的病理和功能方面的重叠，这在可能同时具有上述两种疾病成分（即所谓的哮喘-COPD重叠综合征）的老年人中尤其如此。

当前指南对于哮喘和COPD的定义有一定的临床价值，但也有其局限性。因为这些定义没能包括临床实践中可能遇到的所有类型的阻塞性气道疾病。将哮喘和COPD定义为单独的疾病，忽略了相当比例的、具有二者重叠特征的患者；而且这种分类方法主要是基于专家的意见，而非当前的最佳证据。

因此，对于存在不同表型或组分的阻塞性气道疾病，需要强调其个性化和优化治疗问题，从而使患者能在副作用最少的情况下，取得最佳的治疗效果。虽然具体的干预措施随着病情的不同而不同，但各类阻塞性气道疾病的治疗目标都是相似的，即：控制患者的症状，优化其健康状况，并防止其病情急性加重。来自美国德克萨斯州San Jacinto Methodist 医院的Mohammad Obadah Nakawah博士等对哮喘-COPD综合征进行了一综述，并近期发表在JABFM杂志。

哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理生理学

包括哮喘和COPD在内的阻塞性气道疾病，通常存在以下3种常见的病理生理改变，即：气道炎症，气道阻塞（AO），以及气道高反应性（AHR）。

尽管慢性炎症是所有慢性阻塞性肺部疾病的重要病理组成部分，但AO是这些病理改变的最终结果，而且其含有动态性（支气管痉挛）和静态性（结构性）两种改变（图1）。

图1 显示包括哮喘、COPD，及其重叠综合症在内的气道阻塞性疾病的病理生理成分。气道慢性炎症是所有慢性阻塞性肺部疾病的重要组成部分，而气道阻塞（AO）和气道高反应性（AHR）是其重要的特征。AHR可导致支气管痉挛（“动态”的AO），而气道水肿，粘液栓塞，和气道重塑可能导致“静态”或“结构性”的AO。

慢性气道炎症

传统上一直认为哮喘的慢性炎症主要由CD4细胞驱动的嗜酸性粒细胞所引起；而COPD的慢性炎症则主要由CD8细胞驱动的中性粒细胞所致。然而，这些相关的炎症模式具有很大异质性和明显的重叠。非嗜酸性粒细胞性哮喘及中性粒细胞性哮喘均已有描述，而且推测其与患者的类固醇激素耐药相关。

吸烟或病情严重且存在固定性阻塞的哮喘患者，其气道内的中性粒细胞数常有增加，从而使之类似于COPD。而且，对于哮喘和COPD患者而言，吸烟均能促进其中性粒细胞性炎症，从而增加患者的激素抵抗。

另一方面，在一些COPD患者的气道内，也已观察到嗜酸性粒细胞性炎症，而且其与患者糖皮质激素治疗时更大的可逆性气流阻塞相关。

叠加于上述慢性炎症状态的急性炎症发作与临床上的哮喘和COPD相对应。急性加重是患者临床症状不同程度的恶化表现，其通常由呼吸道感染所引发，并与患者下气道炎症负荷的增加相关。

现有的数据表明，哮喘和COPD患者病情的频繁严重恶化（急性加重），均与其发病率和死亡率的增加，较差的健康状况，以及肺功能的更快下降等相关。因此预防患者的急性加重发作，并优化其治疗应成为上述疾病的最优先选择。

哮喘和COPD患者的组织病理学研究已经证实，这些阻塞性气道疾病不仅涉及患者近端的大气道（直径大于2毫米者），也涉及其远端的小气道（直径小于2毫米者）。

虽然哮喘最初被描述为主要累及中央气道的炎症性疾病，但病理和生理学证据表明，其气道炎症和重塑的范围除中央气道外，还延伸到了外周气道，甚至肺实质。目前，外周气道及肺组织已被公认为哮喘患者气流阻塞的主要部位。

同样，COPD的气道炎症也存在于患者呼吸道的所有部分。虽然大气道仍然是有痰COPD患者气道分泌物增加的主要来源，但此类患者多以小气道和肺实质受累更明显。

气道阻塞

气道阻塞（AO）的产生主要源自患者的支气管痉挛，粘膜水肿和炎症，黏液高分泌和粘液栓形成，以及包括气道平滑肌肥大和增生在内的结构性改变。这些结构性气道改变（统称为气道重塑）的某些成分是不可逆的，并与患者肺功能的进行性丧失相关。而我们目前的治疗水平还不能预防或充分逆转此类肺功能丧失。

如前所述，哮喘和COPD的病理生理同时涉及了患者的中央和外周气道，而小气道是这两种疾病气流受限的主要部位。此外，尽管气道重塑也发生于患者的整个呼吸道，但其小气道的重塑，同样是COPD和长期哮喘患者肺功能下降的主要成因。

这些发现具有重要的临床意义，并强调了需要考虑将外周气道作为所有哮喘、COPD或其重叠综合征治疗策略的目标。

气道高反应性

气道高反应性（AHR）是指患者气道对各类刺激出现过分的支气管收缩反应，而支气管扩张剂可逆转这种反应，也是许多气道炎症性疾病的共同特点。

一般认为，支气管痉挛及其对支气管扩张剂的反应，表现了同一潜在的病理生理异常，其也是高度相关的2项指标。所以，临床在评估患者的AHR时，经常会以支气管舒张试验代替支气管激发试验，这在无法进行激发试验的严重AO患者中更是如此。

哮喘和COPD在下述方面具有相似性，即，它们都会表现出不同程度的AHR及其在采用了支气管舒张剂后的出现的气道可逆性。AHR几乎存在于所有的哮喘患者（至少在其症状发作时是这样）；而其在COPD患者中的发生率也多达三分之二（这在后者的长期评估中尤其明显）。

AHR与患者的年龄和吸烟情况呈正相关，其在总人口中的发生率约为10%~20%，而且经常是无症状性的。

无症状性AHR是哮喘和COPD发生的危险因子；并与患者新发的喘息症状，慢性咳嗽，及其1秒钟用力呼气量（FEV1）的逐年减少相关。此外，气道高反应性还被证明是已患哮喘和COPD患者的重要危险因素：AHR越明显，患者的症状越严重，其FEV1下降也越快。

哮喘和COPD之间的重叠

哮喘在传统上被描述为一种儿童期发病的变应性疾病；可逆的气道阻塞是其特点。相反，COPD的发病通常与吸烟有关，且多起病于中、老年人；不完全可逆的气流受限是其特点。虽然这两种疾病均以气道组塞为其共同特点，但在临床实践中，它们却分别代表着阻塞性气道疾病谱中不同的两极。

当然，哮喘和COPD的病理和生理之间有相当大的重叠，这对于那些可能同时存在上述两种疾病成分的老年人，即所谓的重叠综合征患者，尤其如此。

气道炎症是不同表型气道阻塞性疾病的主要病理改变，这在包括哮喘，肺气肿和慢性支气管炎，以及COPD等在内的所有气道阻塞性疾病中（包括其不同方式的组合）均是如此（图2）。

图2 经典的Venn图用来描述慢性支气管炎，肺气肿及哮喘在病理与临床特征方面的重叠。以阴影部分表示包含COPD（COPD）的亚组。慢性支气管炎，肺气肿和气道阻塞是COPD独立于吸烟之外的影响因子，而且这些影响因子可以各种不同状况的组合存在。除非慢性支气管炎或肺气肿同时合并气流阻塞，否则，均不认为其属于COPD。气流阻塞完全可逆的哮喘患者也不属于COPD；而那些随着时间进展，气流阻塞逐渐变为部分可逆的患者，即被认作为哮喘-COPD重叠综合征（“哮喘伴有COPD成分”或“COPD伴有哮喘特征”）。

流行病学研究显示，哮喘-COPD重叠综合征的诊断率随着患者年龄的增加而增加。据估计，其在年龄50岁以下患者中的患病率＜10%；而在80岁以上患者中的患病率则＞50%。具有哮喘-COPD重叠综合征特点的患者多为吸烟的哮喘者；以及那些进展为COPD，且非吸烟的长期哮喘患者。

由于重叠合征的特征是其发病率随着年龄和吸烟史的增加而增加，因而人们普遍的临床印象是，随着年龄的增长，青年哮喘患者可逆的气流阻塞，通常会逐渐进展为老年COPD患者更多的不可逆性气流阻塞。

而事实上，COPD的进展虽然不可避免，但许多长期哮喘患者继发于气道重塑的进行性肺功能下降还是比较缓慢的（以FEV1测定值为评估指标）。无论是对哮喘还是COPD而言，年龄的增加、吸烟、AHR、以及疾病的急性加重等，都是患者气道重塑，及其肺功能加速下降的危险因素。

最后，“荷兰假说”也支持哮喘-COPD重叠综合征的存在。该假说认为，哮喘和AHR会使哮喘患者在其中老年期易于出现COPD；哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿等，都是同一气道疾病的不同表达形式（或组合）。而这些组合的表达会受到宿主和环境因素的影响。

哮喘、COPD，及其重叠综合征对治疗的反应

全面复习阻塞性气道疾病现有的治疗方法，超出了本文的研究范围；然而，理解哮喘和COPD之间潜在炎症的不同本质，对于理解其对不同药物类别的反应是非常重要的。

虽然具体的干预措施会随着疾病表现方式的不同而有所差异，但但异所不同哮喘和COPD的治疗目标是相似的，都主要受到以病人为中心的预后的驱动，如控制症状，优化患者的健康状况和生活质量，预防其病情加重（即，减少其症状的发作频率和严重程度）等。

通常，与哮喘相比较，现有治疗对COPD的效果非常有限。虽然吸入糖皮质激素（ICS）是持续性哮喘患者药物治疗的基石，但吸入支气管扩张剂（β2-受体激动剂和抗胆碱能药物）则是COPD患者的主要治疗方法。

尽管对于哮喘或COPD患者而言，目前都没有延缓疾病进展的药物，可以改变其AO的进程。但戒烟却是成功治疗任何阻塞性气道疾病的一个重要组成部分。

迄今为止，还没有随机临床试验数据可用于指导哮喘-COPD重叠综合征的治疗性干预。而且在事实上，具有哮喘和COPD重叠特征的患者，通常都被排除在了这两种疾病相关的治疗试验之外。因此，这也限制了相关试验对于哮喘-COPD重叠综合征这个被忽视群体的普适性。

尽管如此，现实中针对重叠综合征的治疗原则与哮喘或COPD的治疗原则基本上是一致的，并包括了直接针对患者气道炎症，气道阻塞，和AHR的综合治疗。

哮喘和COPD的糖皮质激素治疗

糖皮质激素是可用于哮喘和COPD治疗的最有效抗炎药物。由于ICS的有效性已经过证实，而且在推荐的剂量下，其全身副作用很少；因此，在有适应症时，ICS仍然是此类疾病稳定期患者的主要治疗方法。但与全身性类固醇激素治疗相比较，ICS起效缓慢，所以，对于急性加重期的患者，仍以全身性激素治疗为首选。

哮喘或COPD急性加重期的全身性糖皮质激素治疗 

此类患者的主要目标是快速逆转其气流阻塞；有时还需及时纠正其严重的高碳酸血症或低氧血症。因此，对此类患者进行早期而积极的治疗相当关键。可用于急性加重期治疗的药物，主要包括以下几类，即：吸入性短效支气管舒张剂，全身性应用的糖皮质激素；而对于COPD患者，还应包括抗生素的使用。

当与下述的支气管舒张剂治疗联用时，全身性应用糖皮质激素可改善此类患者的症状和肺功能，并缩短其住院时间。

那些在接受了强效支气管舒张剂治疗后，仍持续呼吸困难和喘息的患者，很可能存在继发于气道水肿，炎症，和支气管腔内黏液堵塞的持续性气道阻塞。对于这些病理改变，应用糖皮质激素治疗通常有效，但与其治疗平滑肌收缩时相比较，此类患者的起效时间一般明显更慢。

虽然呼吸道感染是哮喘和COPD急性加重的最常见触发因素，但抗生素治疗的适应症，目前只限于中度至重度COPD急性加重的患者。

因为大多数引起哮喘发作的呼吸道感染是病毒而不是细菌，所以，现行的临床实践指南不推荐为哮喘急性发作的患者使用抗生素。但最近的证据显示，抗生素的作用要比现有指南中所认为的更大。

某些抗生素（特别是大环内酯类抗生素）同时具有抗菌和抗炎作用，对于一些哮喘或COPD患者的治疗可能有益。而大环内酯类抗菌素对于此类稳定期或急性发作期特定亚组患者的潜在作用，也需要有进一步的研究来加以证实。

ICS治疗在稳定期哮喘和COPD患者中的应用 

现在有大量的证据表明，吸入糖皮质激素可有效对抗哮喘患者气道内的嗜酸性粒细胞性炎症，但其对于出现在COPD患者中的、以嗜中性粒细胞为主的炎症的疗效则要差很多。

此外，中性粒细胞性（非嗜酸性粒细胞性）哮喘与患者增加的类固醇激素抵抗有关；而对伴有嗜酸性粒细胞性炎症的COPD患者采用糖皮质激素治疗，可能获得更好疗效。

虽然ICS被推荐为所有阶段持续性哮喘的一线治疗；但对于COPD患者而言，ICS仅被推荐用于哪些使用了优化的长效吸入支气管舒张剂方案后，仍然存在FEV1 < 50%预测值，和/或仍有频繁急性加重发作的患者。

此外，对于存在哮喘特征的COPD患者，其ICS治疗可能需要更早地开始（也就是应在患者长效吸入性支气管扩张剂治疗启动的同一时间开始）。

不推荐COPD患者长期使用ICS单药治疗。因为相比之下，此类患者吸入支气管舒张剂更有效，且副作用更少。

哮喘和COPD的支气管舒张剂治疗

吸入支气管扩张剂主要有2大类：β2-受体激动剂和抗胆碱能药物；而且这2大类药物中均有短效和长效配方可用。根据使用支气管舒张剂后出现的急性可逆性，并不能完全区分哮喘与COPD。再加上这两种疾病的患者都有可能受益于支气管舒张剂治疗，所以，最好能通过检查来评估他们对相关治疗的反应。

此外，现有的研究一致证实，支气管舒张剂可使COPD患者在症状，运动能力，以及气流阻塞方面得到长期的改善；而且，即使是在单剂量支气管舒张剂试验后没有肺功能改善的患者中，其也是如此。

哮喘和COPD患者对于支气管舒张剂治疗的反应，无论是在程度还是肺功能模式方面均有不同。哮喘患者通常显示为单独的FEV1增加，或FEV1及用力肺活量（FVC）均增加；而COPD患者通常显示单独的FVC增加，或FEV1及FVC均增加。

哮喘或COPD急性加重期患者的支气管舒张剂治疗 

此类患者应积极选用短效β2-受体激动剂。推荐那些病情严重，使用其他治疗方式无法获得有效通气的患者雾化吸入此类制剂。由于起效迅速，吸入短效β2-受体激动剂（如沙丁胺醇）是哮喘或COPD急性加重期患者主要的治疗方法。

与β2-受体激动剂相比较，短效抗胆碱能药物（如异丙托溴胺）的支气管舒张作用较为平缓，因此，后者不适合于上述急性加重期患者的治疗。然而，在沙丁胺醇治疗基础上添加异丙托托溴胺治疗，可以更快速、更完全地缓解患者的支气管痉挛；并能降低COPD急性加重患者，或中度至重度哮喘发作患者的住院率。

稳定期哮喘和COPD患者的支气管舒张剂治疗

应该为所有无症状的哮喘或COPD患者处方一种吸入性短效支气管舒张剂，以便必要时用于缓解其急性发作或加重的症状。

由于应用更有效且更方便，长效支气管舒张剂已取代短效支气管舒张剂，成为稳定期哮喘或COPD患者常用的维持治疗。长效支气管舒展剂单药治疗对于COPD患者是有效的，但对于任何严重程度的持续性哮喘而言，其通常需与一种抗炎药物（如，ICS或白三烯调节剂）联用。

尽管吸入β2-受体激动剂被认为是哮喘治疗的第一线支气管舒张剂；但在给予有效剂量时，吸入抗胆碱能药物也可产生和吸入β2-受体激动剂相近的显著支气管舒张作用。有越来越多的证据表明：在控制哮喘症状方面，长效抗胆碱能药物和长效β2-受体激动剂同样有效。

慢性稳定期哮喘患者很少在β2-受体激动剂治疗的基础上，再添加抗胆碱能药物；但是，那些存在更严重AO的患者，似乎最可能从这种联合治疗中取得最大的获益。因此，当哮喘患者使用单一支气管舒张剂效果不佳时，对其进行上述两类药物的联合治疗试验，可能是比较合理的。

吸入抗胆碱能药物可作为替代的支气管舒张剂，用于那些对β2-受体激动剂不能耐受的患者。此外，其也是治疗β-受体阻滞剂所致哮喘的可用备选药物。

在另一方面，与β2-受体激动剂相比较，抗胆碱能药物可以为COPD患者提供同样程度或者更好的支气管扩张效果。但在控制COPD的症状方面，目前还没有足够的证据提示一种支气管扩张剂优于另一种。与其中任一单药治疗相比，β2-受体激动剂和抗胆碱能药联合治疗，可以为稳定期COPD患者提供更强的支气管舒张效果。

但此类患者应该选用β2-受体激动剂，抗胆碱能药物，还是其联合治疗，主要取决于患者选用药物的可行性，及其在疗效和副作用方面的个体反应。大多数COPD患者在其病程的某些时间，都需要使用支气管扩张剂联合治疗，而这主要与该病的渐进性本质，更严重的AO，及其较哮喘患者更差的支气管扩张剂治疗反应相关。

小结

哮喘和COPD都是常见的呼吸道阻塞性疾病，两者在临床特征，生理病理，以及气道炎症方面存在着的明显的重叠，并形成所谓的哮喘-COPD重叠综合征。这些情况的存在，为临床医生对其进行诊断和治疗提出了巨大的挑战。

哮喘和COPD均存在气道重塑的特征，这或许至少是这些疾病具有相似性的部分原因。重叠综合征的患病率随着年龄的增加而增加，这使得哮喘和COPD在老年人群中的鉴别，变得越发困难且往往不精确。表1是对这2种疾病特点的简要总结。

表1.哮喘，COPD，及其重叠综合征特征之间的相似性和差异

FEV1表示1秒钟用力呼气容积；ICS表示吸入糖皮质激素。