成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎研究进展

本文编译自Expert Rev Respir Med杂志近期在线发布的一篇综述，文章原作者为来自美国MedStar华盛顿医院中心的Christian Woods 和Gene Colice医生。

摘要

随着耐甲氧西林葡萄球菌菌株所致感染的增加，以及机械通气支持的大量使用（尤其是慢性病患者的大量使用），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为医院获得性肺炎的的一个主要病因。通常而言，社区获得性MRSA肺炎常继发于流感样疾病，且多见于年轻患者，但其发病率近年也在上升。

对MRSA肺炎保持高度警惕，以及尽早使用适当的抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素。但即使是获得了早期诊断和适当治疗的MRSA肺炎，其死亡率仍然居高不下。本文将对医院和社区获得性MRSA肺炎的历史差异，临床特点，及其诊断与治疗进行一综述。

概述

从历史上看，金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎（CAP）的一种罕见致病菌，其在所有CAP病因中所占的比例小于5%，且主要发生于患有流感人群中。而在医院获得性肺炎中，金黄色葡萄球菌也是其较为罕见的原因，并以老年患者最为常见。在过去的25年中，由MRSA引起的葡萄球菌感染比例大幅增加。

而MRSA肺炎增加的部分原因，则与医院重症监护病房的实践变化有关。因为，危重患者（尤其是慢性病患者）延长的机械通气支持，近年来已经变得非常普遍。据估计，MRSA在所有医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）病因中所占的比例，已经达到了20~40%。

众所周知，对于与医疗保健机构接触很少或根本没有接触的人群而言，社区获得性MRSA（CA-MRSA）是其皮肤和软组织感染的一种常见原因。

尽管传统的医院获得性MRSA菌株所包含的葡萄球菌盒式染色体MEC（SCCmec）为I-III型，而CA-MRSA多含有SCC MEC IV型。CA-MRSA也被发现含有编码Panton-Valentine杀白细胞素（PVL）的基因，PVL是一种与组织坏死相关的毒素，可能因多形核白细胞的破坏而形成。

2002年，Gillet等报告了法国16例由CA-MRSA引起的CAP，其分离到的菌株含有SCCmec IV和PVL。与医院获得性或呼吸机相关性MRSA肺炎不同，该研究中的CA-MRSA肺炎多发生在非常年轻，且更为健康的人群；患者往往先出现流感样症状，死亡率很高（63%）。

2006年，Hagman等报告了在2003-2004年的流感季节，来自美国九个州的17例CA-MRSA，其中15例是由MRSA所引起，而且所有这15例患者的分离菌株均携带Ⅳ型SCCmec。

在该研究中，患者的中位数年龄为21岁；70%以上无基础合并疾病；死亡率为29%。5例死亡者中，有4例为MRSA引起的肺炎。无论是在社区还是卫生保健机构中，MRSA都依然是肺炎患者的一个重要致病原因。

Kollef等曾对2002年1月至2004年1月期间，在美国59家医院就诊的4543例肺炎患者进行了一项调查，这些患者的诊断均经细菌培养证实。结果发现，分别有8.9%CAP，22.9%的HAP，26.5%医疗保健相关性肺炎（HCAP），以及14.6%的VAP是由MRSA引起。

最近的一项研究报告了2011年在加拿大11家医院就诊的MRSA肺炎的流行病学及其预后。结果有161例患者被确定为MRSA肺炎。其中，45例（28%）为CAP，90例（56%）为HAP，26例（16%）为HCAP，并有23例（14%）为VAP。MRSA HAP和MRSA VAP的平均发生率分别为0.32/万患者天，和0.30/千呼吸机天。

CA-MRSA与医院获得性MRSA之间的比较

CA-MRSA和医院获得性MRSA（HA-MRSA）之间有重要的差异（表1），而且两者需要通过分子学检验来进行鉴别。在脉冲场凝胶电泳检验中，大多数的MRSA分离菌株属于传统的USA-100或USA-200克隆组。

尽管，几乎所有的MRSA分离株都携带mecA基因（该基因是SCCmec的一部分），但HA-MRSA菌株往往带有较大的属于I型，II型或III型的SCCmec；很少携带PVL基因；而且其大多数菌株常常对非β内酰胺类抗生素耐药。

与之相反，大多数的CA-MRSA菌株在脉冲场凝胶电泳检验中属于USA-300克隆组。而且这些菌株倾向于携带较小的属于IV型或V型的SCCmec；常常携带PVL基因；并较少对β-内酰胺类抗生素耐药。

表1.CA-MRSA与HA-MRSA的典型特征

Huang等对2003年12月~2004年5月期间，在一个单一机构内分离到MRSA的所有比例进行了一项回顾性分析。发现在283例可证实的MRSA感染中，有127例符合CA-MRSA的标准。其中USA-300基因型占到了所有CA-MRSA的87%；而USA-100基因型在HA-MRSA中所占的比例最大，达到了47%。

与HA-MRSA菌株相比较，CA-MRSA菌株对克林霉素和环丙沙星敏感的比例更高，其敏感率分别为96%对48%，和53%对14%。这项研究也有助于表明，CA-MRSA和HA-MRSA之间的区别正变得越来越模糊。在该研究中，33%的HA-MRSA菌株属USA-300基因型，而且其中有相当大比例的菌株对非β内酰胺类抗生素耐药。

芝加哥大学医院在2004年7月到2005年6月期间进行的一项研究，进一步探讨了HA-MRSA和CA-MRSA之间在分子方面的关系。结果显示，在其所诊断出的616例MRSA感染者中，有404例（65.6%）存在符合HAMRSA感染标准的危险因素。

而且在这404例患者的分离菌株中，有190例（47%）携带有PVL基因，并有166例（41.1%）对克林霉素敏感。其研究的结论是，患者与卫生保健环境之间的关系，对于预测其MRSA的分子特性及耐药模式价值不大。

在由基因型USA-300菌株所致典型HA-MRSA疾病的发病率方面，许多研究都已报告了相似的增长 比例。在这些研究中，由USA-300基因所致医院感染的发生率多介于20%~64%之间。这进一步支持了下面的这一观点，即：以医疗保健系统的暴露作为预测MRSA基因型的单一决定因素，已不再是一个可靠的方法分类。

美国疾病控制与预防中心（CDC）对于CA-MRSA感染病例的原始定义为：任何门诊或住院48小时内发病的MRSA感染，而且患者没有已明确的卫生保健相关危险因素，包括发病前一年住在长期护理机构内，血液透析，在细菌培养时存在留置导管或经皮置入装置，外科手术，或者先前从患者体内分离出MRSA。

由于USA-300菌株在MRSA感染中发生率的增加，以及HA-MRSA菌株在社区中获得性感染中的存在，CDC的研究人员于2006年又提出了第三类的MRSA感染，即：医疗保健相关且社区发病的MRSA感染病例，这类病例均满足HAMRSA保健机构暴露方面的定义，但却是在社区内发病。然而，这个定义的缺陷是，保健机构暴露并不能排除社区环境下的MRSA感染。

PVL和CA-MRSA

Van de Velde于1894年首先报告了PVL。Panton则于1932年证实了PVL和皮肤软组织感染（SSTI）之间的关联。在上世纪90年代初CA-MRSA出现之前，人们普遍认为金黄色葡萄球菌分离株中编码PVL的基因存在率不足5%。

Holmes等的一项研究发现，在2002年因流行病学目的而送达英国金黄色葡萄球菌参考单元的分离菌株中，有1.6%菌株是PVL基因位点阳性；而从不同类型葡萄球菌感染患者中分离到的金黄色葡萄球菌，其PVL阳性率为4.9%。

由于CA-MRSA的发现，一些研究已将PVL基因的携带与CA-MRSA引起的感染联系了起来。在这些研究中，CA-MRSA的PVL基因携带率介于33%~100%之间。Diep等研究了从美国旧金山湾地区住院和门诊患者临床标本中分离到的六组金黄色葡萄球菌菌株。

他们发现，在所有671株临床分离株中，PVL基因的携带百分比很高。其中，来自被监禁囚犯MRSA菌株的携带率高达70%；而在外科临床专业门诊之外治疗的SSTI患者的MRSA分离菌株，其PVL基因的携带率也达到了69%。

另一项研究对2000年来自美国明尼苏达州12家实验室的11000例MRSA感染分离菌株进行了分析，结果发现77%的CA-MRSA感染患者的分离株是PVL阳性；而在引起HA-MRSA感染的分离株中，只有4%的菌株是PVL阳性。

PVL能够溶解人类嗜中性粒细胞的细胞膜。也有证据表明其够抑制线粒体所致的细胞凋亡。在美国，PVL基因在引起SSTI和坏死性肺炎等侵袭性疾病的CAMRSA 菌株中的检出率已经很高。但PVL阳性菌株的检出率在全球范围内并不一致。

究竟是PVL可以增加菌株的毒力，还是其仅仅是菌株其他毒力因子的一个标志，这是一个很难回答的问题。一些试图回答这个问题的研究给出混合的结果。voyich等的研究使用小鼠脓毒症和脓肿感染模型，比较了PVL阳性和PVL阴性CA-MRSA菌株的毒力。

研究结果发现，PVL阳性和阴性菌株的毒力相当。在吞噬作用发生后，两种菌株对人类嗜中性粒细胞的溶解能力，以及菌株的存活能力也相似。同样，Wardenburg等的研究也发现，PVL阳性与否，对其所致金黄色葡萄球菌肺炎的病死率没有影响。

在啮齿目动物模型中，接种USA-300菌株或PVL基因敲除菌株后动物的肺炎或皮肤脓肿发病状况没有区别。相反，Labandeira-Rey等的研究表明，直接接种纯化的PVL，以及使用噬菌体编码PVL补全的PVL阴性菌株感染，均可引起小鼠的坏死性肺炎。

这些研究之所以会出现不同的结果，有人提出了以下几种可能的原因。即：① PVL对人类嗜中性粒细胞的毒性可能要大于对小鼠中性粒细胞的毒性。②PVL的致病性可能与个别菌株产生毒素的量有关。③研究使用的动物模型不同，可能也是造成其研究结果不同的部分原因。

MRSA肺炎的危险因素

与MRSA肺炎相关的常见危险因素列在了表2中。Wooten等进行的一项病例–对照研究，对一个单中心为期5年的成人MRSA或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎住院患者进行了回顾性分析，旨在对总结与社区发生MRSA肺炎，以及住院发生的MRSA肺炎相关危险因素的特征。

研究者将住院第一个48小时内收集的呼吸道标本培养阳性患者定义为社区发生病例；而标本收集于该时间之后的培养阳性患者则定义为医院发生病例。该研究共包括619例患者，其中273例为MRSA肺炎；对照组346例为MSSA肺炎。

结果发现，烟草使用、慢性阻塞性肺疾病和最近的抗生素暴露等，可增加社区发病患者MRSA感染的风险；而吸烟、非法药物使用或最近的抗生素暴露等，则与医院发病患者MRSA感染风险的增加相关。

表2. 与MRSA肺炎相关的危险因素

Jung等对一所大学附属医院，在4年时间里收住的943例培养阳性细菌性肺炎进行了评估。旨在比较MRSA和非MRSA肺炎患者的临床特征，进而明确MRSA肺炎的相关危险因素。结果在943例患者中共确定出78例（8.2%）为MRSA感染。

Logistic回归分析显示，与MRSA肺炎相关的危险因素包括：在前90天内的住院治疗；在前30天内的静脉使用抗生素暴露；以前的MRSA感染史；以及肺炎严重指数评分≥120分等。

最后，Shorr等对62所医院在4年时间里收治的5975例肺炎患者进行了回顾性研究，旨在确定与MRSA肺炎相关的独立变量。在该研究中，共有837例（14%）患者的肺炎是由MRSA感染引起的。

而与MRSA相关的危险因素包括：年龄＜30岁，或＞79岁；在前90天内的住院治疗；在前90天内的护理之家或熟练护理机构暴露；在前30天内的静脉使用抗生素暴露；在细菌培养时或培养前的重症监护病房入住；脑血管疾病；老年痴呆症；以及女性糖尿病患者等。

该研究还基于这些因素开发了一个风险预测模型。其中，新近的住院和重症监护病房入院记两分；而所有其他因素的存在均记1分，可能达到的最高总分为10分。总分≤1分与MRSA的感染率＜10%相关；而总分≤6分时，患者的MRSA感染率将＞30%。该模型的有效性已在同一研究中得到了内部验证。

临床表现

HA-MRSA是HCAP的常见原因，而HAP和VAP通常发生老年人，且患者常有合并症。MRSA肺炎在这些患者中的表现与革兰氏阴性菌肺炎的表现非常相似。在一项关注院内菌血症性金黄色葡萄球菌肺炎预后的研究中，MRSA肺炎患者的平均年龄为58.4岁，其平均APACHEⅡ评分为20分。

近36%的患者有糖尿病，88%的人在诊断时正在接受机械通气治疗；同时，患者发病前在重症监护病房的平均停留时间为9天。在这项研究中，医院内菌血症性MRSA肺炎患者的死亡率为55%。

Shorr等对一个大城市三级医疗教学中心在3年时间内收住院的肺炎患者进行了一项回顾性分析，并比较了由耐药病原体所致肺炎的比例。在639例患者中，分别有431例符合HCAP的诊断标准，208例不符合HCAP的诊断标准。对157例MRSA肺炎患者的亚组分析表明，其中85%的患者至少有一种HCAP的危险因素。

MRSA肺炎患者的平均年龄为60岁，且79%的人有新近的住院史，30%的人是养老院的居住者。57%的MRSA肺炎患者需要入住ICU，并有53%的人需要机械通气。作者发现，新近的住院史，养老院的居住者，以及入住ICU是与MRSA肺炎相关的独立变量。

与HAMRSA引起的肺炎不同，由CA-MRSA引起的肺炎往往发生在更年轻的，且更健康的患者人群中。从历史上看，CA-MRSA肺炎患者先有流感样疾病史的比例超过了75%。尽管葡萄球菌肺炎也可以产生类似流感样的症状，但在金黄色葡萄球菌肺炎患者中所见到的死亡，大部分都被归因于了其伴发的流感。

其他常见的临床表现包括严重的呼吸困难，缺氧，发热，白细胞减少症和咯血等。此外，低血压和胸部X光检查显示有多叶的空洞性浸润也常有发生（见图1）。

 
图1.CA-MRSA肺炎的影像学表现。（A）一位CA-MRSA肺炎患者的胸片，显示代表脓肿的空洞与液平。（B）一位CA-MRSA肺炎患者的CT，显示存在空洞。

例如，最近的一项研究回顾了来自两个大型教学医院的16例CA-MRSA肺炎资料。这些患者的中位数年龄为30岁，其症状持续时间为1～21天（平均9天）。患者最常见的临床症状为气短（100%），咳嗽（87.5%）和主观发热（87.5%）。

常见的临床特征包括心动过速（81.2%），呼吸急促（68.7%），发热（68.7%）及白细胞增多（62.5%）。

在胸部放射学研究方面，31%的患者有肺多叶受累，25%的人有弥漫性斑片状浸润，并有43.7%的病例存在肺部空洞或坏死。共有36例患者死于肺炎并发症，且这些死亡均发生在入院后的72小时内。有关金黄色葡萄球菌肺炎胸腔积液或积脓发病率的数据很少。

而在有关感染性胸腔积液病原体的研究中，MRSA的发生率为12%~19% 不等。Maskell等对来自434例胸腔感染患者的胸腔积液进行了一项研究，期间，研究者对所有的胸水均进行了标准的细菌培养，并使用细菌16S核糖体RNA基因扩增和测序方法对胸水进行了细菌筛查。

通过培养和分子生物学分析的联合应用，74%的患者（320 / 434例）胸水中鉴定出一种或多种细菌。

其中，金黄色葡萄球菌的占比为19%（55/396）。尽管在所有回收的金黄色葡萄球菌菌株中，有40%的菌株为MRSA，但MRSA分离株在医院获得性肺炎患者中的占比高达71%；而相比之下，其在社区获得性肺炎患者中的占比只有21%。

诊断

肺炎诊断的建立需经放射学上新发浸润性病灶的证实。但对于疑似的HCAP，HAP和VAP患者而言，要通过放射学发现证实其诊断，有时并不容易。因为，依靠胸部X光检查来确诊肺炎，缺少足够的敏感性和准确性，这在患者有潜在的胸部浸润病灶时，更是如此。

例如，针对急性呼吸窘迫综合征患者的研究已经表明，胸部X光检查可漏诊25%以上的VAP病例，而且其诊断准确也率＜70%。此外，要确定HCAP，HAP和VAP患者致病菌也可能会有问题。因为，HAP和VAP患者的血培养为阳性者只占少数。

而且在Torres等所进行的一项研究中，只有40%的气管内微生物标本检查结果与肺活检结果一致，此外，其他的一些研究也表明，大多数的气管内微生物标本都不符合公认的、适宜的下呼吸道标本的标准。

目前认为，采用一些更具侵入性的诊断操作来采集下呼吸道标本，并提供半定量的细菌检查结果，对于肺炎的病原诊断或许更有价值。这些操作包括支气管肺泡灌洗（BAL）和保护性标本刷下呼吸道取样等。

BAL和保护刷标本的诊断阈值分别被设定为≥104个微生物/毫升，和≥103微生物/毫升。但可惜的是，这些阈值的设定没能将事先的抗生素应用纳入考虑范围，也没有公认的方法来调整随之而来的抗生素使用。

由加拿大重症监护试验组进行的一项试验，比较了BAL液定量培养与气管内抽吸物非定量培养，对于确定疑似VAP机械通气患者可疑VAP致病菌的优劣。结果表明，虽然BAL组有明显更高的培养阳性率，但在患者的临床预后及其总体抗生素使用方面，这两种诊断模式之间并无显著差异。

可惜的是，该研究排除了已知为铜绿假单胞菌和MRSA感染的患者，而这2种细菌都是VAP最常见的病原菌之一。依靠传统的培养方法来诊断MRSA肺炎具有其固有的问题，而且，即使培养成功，这种传统的微生物鉴定也需要48~72小时来完成。

在这期间，MRSA肺炎患者很可能得不到有效的治疗，并导致病情不必要的进展；而那些无MRSA肺炎的患者，也可能已接受了不必要的抗生素治疗，从而使其面临不良的副作用和风险。

因此，目前的大部分的相关研究都一直将重点放在致病菌快速测试方法的开发方面，希望其能缩短MRSA的检测时间，并减少其引起的医院传播和感染风险。

这些快速诊断方法包括显色介质的使用（有MRSA存在时，此类介质会出现一定的颜色变化），以及基于PCR的分子诊断方法等（后者可用于寻找MRSA特定的基因成分，如编码PVL或特定SCCmec类型的基因）。

但令人遗憾的是，这些测试方法所需的高成本和较高的操作技能，仍然是其获得广泛应用的一大障碍。所以，目前人们仍在继续寻找更为便宜的快速分子诊断方法，以期实现MRSA肺炎的快速诊断。

为了实现CA-MRSA肺炎的早期诊断，临床医生必须对其保持高度的警惕。美国传染病学会（IDSA）制定的成人和儿童MRSA感染治疗指南建议，对于重症CAP患者应经验性地开始针对MRSA的适宜抗生素治疗。

其中，重症CAP被定义为具有以下任意一条表现的患者，即：需要入住ICU；肺部存在坏死或空洞性病灶；或存在脓胸。

对于存在任何以下关键特征的患者，都应高度怀疑其为MRSA肺炎，这些特征包括：前驱性流感样疾病，严重的呼吸道症状，高热，白细胞减少，咯血，或低血压等。咯血、肺出血常见于PVL阳性菌株感染的患者，这可能与PVL和α毒素的联合作用有关。

治疗

在病程早期及时应用适当的抗生素，可能是包括MRSA肺炎在内的所有肺炎治疗中最为重要的一环。一些研究已经表明，这一环节的治疗延误与MRSA肺炎患者的不良预后相关。

Kumar等证实，只有50%的脓毒性休克患者在其低血压出现后的第一个6小时内，得到了有效的抗菌药物治疗；而这种治疗每延迟1小时，都与患者死亡率6.3%的额外增加相关。

同样，Iregui等的研究提示，VAP患者初始适当抗生素治疗的延迟，具有更高的医院内死亡风险。Mortensen等的研究也发现，遵从国家发布的治疗指南与CAP住院患者的30天死亡率降低相关。此外，Kim等研究证实，延误MRSA菌血症及其无法根除感染灶感染（包括肺炎）的有效治疗，与患者的死亡率增加相关。

在2000之前，万古霉素是MRSA肺炎的标准抗生素治疗；也是唯一可用于该病治疗，且预期可对MRSA产生抗菌活性的抗生素。但令人遗憾的是，万古霉素治疗金黄色葡萄球菌肺炎（特别是VAP）时，其失败率高的让人难以接受。

Gonzalez等的研究发现，与万古霉素治疗菌血症性MRSA肺炎的相关患者死亡率分别为50%和47%；而当以邻氯青霉素治疗MSSA肺炎时，患者的死亡率则为零。万古霉素的分子大小，是其治疗失败率高的一个重要原因。由于万古霉素是一种大分子药物，所以其较难进入肺泡内液之中（ALF）。

ALF中的万古霉素水平通常只能达到患者血清万古霉素浓度的六分之一。因此，可以预见，很难使患者ALF中的万古霉素水平≥4毫克/毫升。而后者正是临床和实验室标准协会认定的金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的折点。

目前的指南建议，血清万古霉素的目标谷浓度应介于15~20微克/毫升之间；并考虑为严重的MRSA感染患者使用一个25~30毫克/公斤的负荷剂量。

这一建议主要是基于以下药效学数据得出，即：万古霉素的曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC24／MIC）≥400时，可产生良好的细菌学和临床反应，而与AUC24／MIC≥400相对应的血清万古霉素谷浓度即为15~20微克/毫升。

虽然药代动力学分析支持选用较高的目标血清万古霉素谷浓度，但这种用药方法还存在一些令人关心的问题。例如，目前还不清楚这样的万古霉素血清水平，相对应的ALF水平是多少。而且还有研究表明，万古霉素谷浓度和AUC值较高的患者，与那些相应值较低的患者相比较，具有相似临床预后。

包括Micek等人的研究在内的一些研究已经证实，即使能够保证患者有足够的万古霉素血清水平，但MRSA患者的菌血症仍能持续数天。这一现象看部分性地通过以下原因来解释，即：万古霉素对MRSA菌株MIC的增加（≥1毫克/毫升，会降低其对MRSA菌的杀菌活性。

而这一解释也已得到一些研究的证实。Lodise等的研究表明，更大的万古霉素剂量（≥4克/天）与患者的肾毒性风险增加相关。此外，一个小的研究提示，在万古霉素基础上添加加利福平治疗医院获得性MRSA肺炎，可能比单用万古霉素更有效。

利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，其通过抑制细菌复制早期阶段的蛋白质合成而起效，并主要抑制细菌外毒素（如PVL）的合成。该药于2000年在美国被批准用于临床。

利奈唑胺在体外和体内对于敏感和耐药的革兰氏阳性菌均有抗菌活性，其中包括链球菌，葡萄球菌和肠球菌等。美国FDA批准的该药适应症包括：治疗甲氧西林敏感菌或MRSA所致的医院获得性肺炎；以及由MRSA引起CAP。

与万古霉素相比较，利奈唑胺具有更好的肺部药代动力学，在整个剂量间歇期间，其ALF中的药物浓度均能超过其对MRSA的MIC。

两个前瞻性，随机，双盲试验比较了固定剂量的万古霉素（1 克，每日两次）加氨曲南，和利奈唑胺加氨曲南对医院获得性肺炎的疗效。结果显示利奈唑胺不劣于万古霉素。然而，一项针对这两个试验合并数据的回顾性分析则显示，接受利奈唑胺治疗组患者具有较高的存活率（80%比63.5%）和临床治愈率（59%比35.5%）。

但也有人因为这种数据再分析没有前瞻性地定义相关的方案，而对其提出了批评。而且，这两个研究中只有7.3%的患者为MRSA感染。此外，这两个研究中万古霉素治疗组较高的死亡率和较低的临床治愈率，也可能与其使用固定剂量万古霉素配方所致的剂量不足相关。

目前的指南建议根据患者体重确定其万古霉素初始剂量，并通过剂量调整，使之达到指定的血清水平。

由Wunderink等进行的ZEPHyR试验是一项前瞻性，双盲，比较-对照性多中心试验。其比较了利奈唑胺与万古霉素（根据体重和药物谷水平来确定和调整后者的剂量）治疗，对于由MRSA所致HAP或HCAP住院患者的效果。

结果显示，在完成了研究方案的受试者中，利奈唑胺治疗组患者在研究结束时的临床成功率，显著高于万古霉素组（57.6 %对46.6%）。两组患者的60天死亡率相似；但万古霉素组出现肾毒性的比例较利奈唑胺组显著增高（18.2 %对8.4%）。

上述研究表明，利奈唑胺对于MRSA所致HCAP、HAP和VAP的治疗效果不劣于（如非优于）最佳剂量的万古霉素治疗。

IDSA制定的成人和儿童感染MRSA治疗指南将万古霉素（A-Ⅱ）和利奈唑胺（A-I）都列为了MRSA肺炎的一线治疗。指南建议那些有潜在药物性肾损害；联用肾毒性药物；或万古霉素MIC≥1毫克/毫升的MRSA感染患者，选用利奈唑胺治疗，而不是万古霉素。

对于利奈唑胺治疗MRSA肺炎所致的医疗成本增加已引起了人们的一些关注。Mullins等针对利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA所致医院获的性肺炎进行了一项成本/效益分析。结果发现，与利奈唑胺相关的医疗成本增高几乎完全被其对生存率的改善，以及与生存率改善相关的医疗成本降低所抵消。

对于MRSA所致医院获得性肺炎的其他治疗选项包括头孢洛林（ceftaroline），特拉万星（Telavancin），如果可用的话，还有泰地唑胺（Tedizolid）。

头孢洛林是一种广谱头孢菌素类药，对包括MRSA、万古霉素中敏或耐药的金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性细菌有杀菌活性。该药对MRSA菌株的抗菌活性较强，对于其中耐其他分类抗菌药物（如糖肽类，达托霉素，克林霉素，复方新诺明利奈唑胺）的菌株也有效。

头孢洛林已获得美国FDA的批准，可用于CAP和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗。虽然尚未评估该药对于医院获得性MRSA肺炎的疗效，但有一项研究显示，头孢洛林对55例CA-MRSA肺炎的治愈率为72%。

特拉万星是一种脂糖肽类抗生素，对包括MRSA在内的革兰氏阳性菌具有杀菌活性。FDA已批准其用于金黄色葡萄球菌所致复杂SSTI、HAP和VAP的治疗。

最近，Corey等对两个相同的随机，双盲，比较对比II期试验数据进行了一项事后分析研究，这2个试验均对特拉万星和万古霉素治疗医院获得性肺炎的效果进行了比较。

该事后分析表明，特拉万星对所有病原所致医院获得性肺炎的疗效不劣于万古霉素，但特拉万星对于金黄色葡萄球菌所致医院获得性肺炎的治愈率，则优于万古霉素。两组患者的28天生存率相似，但接受特拉万星治疗，且原先存在中度至重度肾功能损害患者的28天生存率较低。

该研究作者的结论是，特拉万星只应在患者没有合适的替代品可用；经权衡利益大于风险；且存在中度至重度肾功能损害的情况下，才考虑选用。

泰地唑胺是一种新的恶唑烷酮类药物。已有研究证实其在体外对耐药革兰氏阳性菌的活性要强于利奈唑胺。来自比较性临床试验的数据也表明，泰地唑胺具有较少的骨髓毒性。该药目前正在接受审查，以获准用于SSTI的治疗；但将其用于医院获得性肺炎治疗的开发计划还未浮出水面。

然而，在健康成人中进行的I期临床研究已表明，泰地唑胺在ALF和肺泡巨噬细胞中的分布情况显示出非常有希望肺部应用前景。

对于CA-MRSA而言，先前已讨论过的抗生素也可按照上述的要点用于其治疗。此外，由Martinez-Aguilar等进行的一项研究，比较了儿童CA-MRSA与其MSSA肺炎使用克林霉素、万古霉素、或β-内酰胺类抗生素治疗时的预后。治疗的结果，

在侵袭性MRSA感染的亚组患者中，克林霉素被证明是一种有效的治疗。因此，其也被IDSA指南列为儿童MRSA感染治疗的一种选择。一个小的随机试验发现，复方新诺明对预防严重烧伤患者的MRSA肺炎是有效的；但其在MRSA肺炎中的治疗作用，还需有更多的研究来加以明确。

对于侵袭性MRSA疾病的治疗，许多医生建议在另一个有效抗生素治疗的基础上，添加蛋白质合成抑制剂（如克林霉素或利奈唑胺），或静脉注射用免疫球蛋白，作为其辅助治疗。添加这些药物的目的，通常是为了抑制一些金黄色葡萄球菌毒素的产生。

目前的IDSA指南并未推荐这种做法用于所有成人MRSA感染的治疗；但该指南标明了可考虑使用这些药物的特定情况，其中包括坏死性肺炎。英国健康保护局的PVL相关金黄色葡萄球菌感染治疗指南，推荐联用克林霉素、利奈唑胺和利福平作为坏死性肺炎的经验性治疗。

这些指南也建议，当认为其好处大于风险时，也可考虑在这些方案的基础上添加静脉注射免疫球蛋白治疗。

可用于明确MRSA肺炎的适当疗程的资料很少。最新相关指南对这一问题的态度也很含糊。其只是声称，根据感染的程度，MRSA肺炎的疗程应为7~21天。

Chastre等的研究比较了成人VAP使用8天或15天抗生素治疗的效果。结果发现，在接受适当的初始经验性治疗的患者中，较长或短较抗生素疗程的效果相当，除非患者的病原菌为非乳糖发酵革兰阴性杆菌。

然而，许多专家认为，这项研究的结果不能直接应用于MRSA肺炎的治疗，因为在该项研究中，MRSA肺炎只占到了所有患者的7%。

在ZEPHyR研究中，患者接受研究治疗的平均疗程为10天，其预后也与先前的研究类似。基于这些研究，大多数专家都支持MRSA肺炎的治疗时间应为8~14天。如果患者存在菌血症，则需考虑到其存在复杂菌血症的可能，此时可能需要更长疗程的抗生素治疗。

预后

一些研究已经试图确定甲氧西林耐药是否与金黄色葡萄球菌肺炎的死亡率增加有关。其中，Rello等的研究提示，MRSA所致VAP与MSSA所致之VAP相比较，前者有更高的菌血症发病率及更差的预后。但那些调整了相关风险因素和混杂因素的新近研究，并没有显示出MRSA肺炎和MSSA肺炎的预后之间有任何差异。

与MRSA肺炎较差预后相关的风险因素包括：疾病的严重程度增加，存在多器官功能衰竭，感染分离菌的万古霉素MIC升高，开始适当抗生素治疗的时间延迟等。与MRSA肺炎相关的粗死亡率介于17%~73%之间，而可归因于该病的死亡率估计在10%~40%之间。

专家评论和五年展望

MRSA仍然是HAP 和CAP的重要病原菌。但即使是对其保持了高度的临床警惕，并能早期开始适当的抗生素治疗，这2种疾病的致死率仍然很高。

随着广谱抗生素的持续的使用，免疫调节药物使用的增加，以及现代模式所带来的寿命延长，MRSA作为肺炎的重要病原菌，可能仍会持续一段时间。正如本综述所概况的那样，对于MRSA肺炎的诊断和治疗仍存在的许多挑战。

在未来的5年中，持续的研究努力将集中在改善患者的生存，以及开发新的、可帮助快速检测MRSA的快速分子诊断检测方面。与现行标准的微生物检测技术相比较，理想的诊断检测方法应能更迅速地检测出MRSA的存在，不需要太高的技术专长，且在广泛使用时有适当的成本/效益比。

在接下来的5年里，对于开发MRSA肺炎的新疗法，人们也会有持久的兴趣。其中的一个重点领域，或许是能否将抗菌肽作为一种可与抗生素联用的辅助疗法。Hou等研究了抗菌肽LL-37和IDR-1对MRSA肺炎小鼠模型的影响。结果发现，这些肽的使用可减轻或减少小鼠模型的炎症程度和炎性细胞因子释放，并能恢复其肺功能。

Robinson等最近的研究也表明，对于发病前有或无流感感染症状的MRSA肺炎小鼠模型而言，添加内源性脂质运载蛋白2（一种有抗菌性能的铁结合蛋白）治疗，可减轻其肺部炎症，提高对金黄色葡萄球菌的清除能力，并减少其因病毒感染所致的病情恶化。

在减少MRSA肺炎引起的细胞因子反应方面，抗菌肽所扮演的角色，在未来的5年里，可能会得到进一步阐明。

另一个会得到持续关注和研究的领域将是研发针对特定金黄色葡萄球菌毒素的单克隆抗体。尽管这方面的研究此前一直在进行，但在这些药物可以广泛使用之前，还需要进行继续的研究。

最后，人们还将继续致力于开发可以抗金黄色葡萄球菌的疫苗。Spaulding等最近发表的一项研究发现，接种金黄色葡萄球菌的细胞表面抗原会加重被接种者的病情，而接种抗分泌性毒力因子可对金黄色葡萄球菌感染提供保护作用。该研究对于有效疫苗开发的下一步探索，很可能会有举足轻重的作用。

关键问题

•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是医院和社区获得性肺炎的一个重要原因。

•在区分传统的医院获得性分离菌株感染与社区获得性MRSA感染方面，医疗环境暴露对其的预测价值不大。

•医院获得性疾病多见于有潜在并发症的老年人，而社区获得性疾病倾向于在年轻人群中发生，且常常与流感样的前驱症状相关。

•Panton-Valentine杀白细胞素在社区获得性MRSA肺炎中的作用仍然不完全清楚。

•诊断MRSA肺炎与诊断其他所有肺炎一样，都充满了的困难和挑战。

•万古霉素治疗的临床失败率仍然很高，而利奈唑胺可能会提供一个更好的治疗选项，但后者还需要进一步的研究。

•开发可以早期诊断MRSA，且符合成本/效益的快速诊断测试，很有必要。

•未来的研究可能会继续致力于以下产品的研发，即：可以改变炎性反应程度的抗菌肽，针对特定金黄色葡萄球菌毒素的单克隆抗体，以及相关疫苗等。