本文编译自近期出版的Curr Opin Pulm Med杂志。文章原作者为来自美国新墨西哥州阿尔布开克市，新墨西哥大学内科的Mark Unruh博士等。
摘要
目的
高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）共存于数以百万计的人们之中，而且这两种情况都与患者的心脏病，脑卒中，以及过早死亡等相关。
目前已知，OSA是高血压的重要危险因素；然而，OSA和高血压之间的关系也可能是双向性的。也就是说，较高的血压也可能会增加患者的OSA风险及其严重程度。本综述的目的，是要对支持睡眠呼吸暂停与高血压之间存在双向关系的现有文献作一总结。
最新的研究结果
将患者的高血压控制到一个较低的目标值，可以改善其睡眠呼吸暂停症状。而这种效果的产生，可能与以下机制相关，即：改善上气道的张力；调整可能加剧OSA的激素通路（醛固酮，肾素-血管紧张素系统）；以及通过低钠饮食，使用利尿剂和透析等方法，减少体液的夜间头侧转移（nocturnal rostral fluid shifts）等。
小结
对血压和机体容量超负荷的强化控制，可能是OSA治疗中一种很有前途的方法。下一步，有必要对其相关的激素机制，以及不同降压药物对OSA的影响等作进一步的研究。
前言
在美国60岁以上的人群中，有三分之二的人患有高血压；而在全球范围内，患有高血压的人数更是超过了10亿。
对于患有高血压的成年人而言，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、以及短暂和片段化的睡眠，可能是影响患者对降压药物治疗响应的一种重要、且未获公认的原因。而这或许也可以部分性地说明，这些患者何以会有较高的发病率和死亡率。
OSA、以及短暂和片段化的睡眠，与患者的日间高血压、顽固性高血压、夜间无血压下降（非勺型昼夜节律）、左心室肥厚、心血管疾病死亡率、及其生活质量的下降等相关。
虽然以往的大多数相关文献都探讨过睡眠呼吸暂停对于患者血压的影响，但OSA和高血压之间的关系可能是双向的。
将高血压控制在一个较低的目标值，可以改善患者的上气道张力；调整其可能加剧OSA的激素通路；并减少患者的夜间体液向头侧转移（通过使用低钠饮食，利尿剂和透析等方法实现）。而所有这些作用，都有可能使患者的睡眠呼吸暂停症状得以改善。
本文的目的是总结睡眠呼吸暂停与高血压之间的相互关系。作者回顾了近期出现的相关证据，并讨论了强化血压控制对于睡眠呼吸暂停症的潜在临床意义。
高血压与OSA共存的现象非常普遍
关键点
控制不佳的血压和容量超负荷，可能是OSA综合症的危险因素。
通过低钠饮食，利尿剂和透析等方法进行容量负荷控制，进而降低患者的血压，可能是OSA综合症治疗中一种很有前途的方法。
高血压和OSA共存于数以百万计的人们之中，而且这两种情况都与患者的心脏病，脑卒中，以及过早死亡等相关。
在美国，高血压的患病率一致在持续增长，并对其公共卫生产生了重大的影响。而在中、老年人群中，高血压的患病率尤其高。其在60岁以上人群中的患病率已高达60%，而且其中80多岁的患者占到了90%以上；此外，在这些人群中，以90多岁患者的血压为最高。
那些以社区为基础的研究和一项涉及近百万患者的荟萃分析均显示，高血压与心脏病和中风的关系，在各个年龄组之间似乎是一致的。在每个10岁的年龄段之间，这些疾病风险的增加均与其更高的收缩压相关。
OSA在美国成年人群中的患病率高达20%，而且其在患有高血压的人群中尤其常见。此外，顽固性高血压患者合并OSA的风险，要比那些对高血压治疗更敏感的患者高出2.5倍。
OSA是高血压的一个危险因素?
OSA可导致患者出现反复发作的低氧血症，高碳酸血症，睡眠中断，以及交感神经系统的激活等，而所有这些都被认为与患者的高血压发生相关。
此外，OSA反复出现的间歇性缺氧，可引起患者的氧化应激，内皮功能异常，代谢失调，交感神经激活，以及系统性炎症反应等，也早已为人们所熟知。而所有这些因素（或其中的一部分因素）也都可能导致那些已具有某些危险因素的患者（通常为肥胖人群），出现血管重塑、动脉粥样硬化，和高血压等表现。
在对肥胖和其他潜在的混杂因素做过统计学调整之后，研究人员发现，OSA不仅是高血压的一个独立危险因素，其还与患者包括中风、心肌梗死，以及充血性心力衰竭等在内的心血管疾病相关。
此外，OSA已被证明与患者的顽固性高血压独立相关。在一项来自高血压诊所的研究中，有83%的顽固性高血压患者被证实患有中度的OSA。我们（指本文作者，译者注）先前也曾报道过，OSA与顽固性高血压显著相关；而这在终末期肾脏疾病患者中尤其明显（图1）。
图1.严重睡眠呼吸暂停患者发生顽固性高血压的几率。终末期肾病伴有严重OSA患者发生顽固性高血压的几率，是那些不伴严重OSA患者的七倍。但在CKD或非CKD的对照组受试者中，严重OSA与顽固性高血压之间不存在统计学意义的显著性关联。*已对年龄，性别，种族，和BMI进行了统计学调整。CI=置信区间；CKD=慢性肾脏病；ESRD=终末期肾病；HNT=高血压；OSA=阻塞性睡眠呼吸暂停。
日益增多的文献已经促使国家相关委员会考虑将OSA作为高血压及顽固性高血压的一种原因。然而，尽管在OSA与高血压的相关性方面，已经有了很充分的观测数据；但在相关的随机对照试验当中，OSA患者接受持续气道正压通气（CPAP）治疗后的白天血压仅有不太大的改善。因此，这些研究结果也使得人们开始怀疑，高血压和OSA之间是否是真的存在者双向性的关联。
高血压是OSA综合症的危险因素?
高血压本身也可能通过以下的潜在机制而成为OSA的一个危险因素、或其病因。这些机制包括以下几个方面：
上气道张力与高血压
由于血压增高可增加人类颏舌肌的活动，所以强化血压控制可以通过其对患者上气道的稳定作用，而对OSA产生影响。针对睡眠完整的猫、去大脑猫，以及麻醉犬等所做的研究显示，收缩压的急性增加，可导致受试动物上气道肌肉的肌电图（EMG）出现抑制反应，从而促进其睡眠呼吸暂停。
Garpestad等针对五个无睡眠障碍，且处于清醒状态下的年轻男性的研究表明，受试者的平均颏舌肌肌电活动会随着其平均动脉压的升高而下降。
而Wilson 等针对九个无睡眠呼吸暂停的年轻成年人所进行的急性血压增高研究，则取得了混合的结果。该研究显示，在血压升高期间，大多数受试者的平均气道阻力无明显变化。
然而，该研究也发现了一个重要的例外，那就是，那些在基线时具有较高气道阻力的受试者，更容易随着血压的增高而表现出气道阻力的增加。提示这可能是那些具有睡眠呼吸暂停风险患者OSA发生的一个重要机制。
总之，来自动物试验和人类研究的数据均表明，血压的急性增高可导致上气道张力的减少。而这些结果也支持了那些持以下观点者的立场，即：超强化的高血压治疗，可以减轻相关患者的睡眠呼吸暂停严重程度。
容量超负荷在高血压合并OSA发病中的作用
目前认为，体内的液体容量过剩可以促进高血压的发生，而且也可能会加重患者睡眠呼吸暂停的程度。因此，机体的容量超负荷或液体再分布机制，可能有助于对OSA和高血压之间双向关系的解释。
容量超负荷可以导致OSA急性加重的假说，得到了一些针对终末期肾病患者的小型研究，以及一些针对健康个体和OSA患者的新兴研究的支持。终末期肾病患者的上呼吸道水肿，及其因液体过载所致肺水肿而导致的肺容量减少，似乎与患者气道直径的降低相关。
目前有越来越多的证据，将终末期肾病患者的容量超负荷与其睡眠呼吸暂停联系了起来，而这类患者通常可以被看作是，在那些患有高血压和OSA的更大人群中，能够解释这一新的联系机制的模型。
此外，针对健康人的研究也表明，通过抗休克裤对受试者下体施加正压所产生的下肢液体位移，可以增加受试者的颈围及其咽部的气流阻力。这提示在卧位时出现的液体向身体上半部的位移，可能会诱发人们睡眠期间的咽部阻塞性改变。
一项针对12例睡眠呼吸暂停和慢性下肢静脉功能不全患者的研究显示，穿用弹力袜可使患者的睡眠呼吸暂停严重程度降低36%；这一结果支持了以下观点，即：液体从下肢向颈部的位移可以加重患者的OSA程度。
另一项针对25例顽固性高血压患者的研究也显示，嘴侧液体再分配的增加与更严重的睡眠呼吸暂停显著相关。此外，Elias等针对26例接受血液透析的终末期肾病患者的研究，也得出了与上述相似的结果。
然而，由Jafari 和 Mohsenin等所进行研究则显示，一个明显的头侧液体位移，与患者的睡眠呼吸暂停严重程度之间并不相关。
在使用利尿剂治疗的最初几周里，高血压患者的血浆和细胞外液量，通常会有10%~12%的减少，而这种减少可能会使相关患者的OSA病情得到改善。
最近一项针对16例控制不佳的高血压患者的研究发现，在使用美托拉宗和螺内酯进行强化利尿治疗后，这些患者的OSA严重程度，及其夜间腿部液体体积改变等指标均有显著改善；从而支持了腿部液体再分布，在OSA的发病机理中起着重要作用这一假说。
该研究也对以下来自终末期肾病患者的相关证据进行了补充。这些证据包括，此前针对终末期肾病患者的研究已经表明，采用夜间血液透析、从持续性不卧床腹膜透析改为夜间腹膜透析，以及肾移植等方法，可以使此类患者并发的OSA得到改善。而据推测，这种改善就可能与患者体内的液体被更有效地去除有关。
但由于得出这些证据的研究存在缺少适当的对照组、样本量较小，以及受试人群经过选择等局限性，因此，有必要进行更大的随机对照试验，以验证强化的血压和容量负荷控制，对高血压患者所伴发的睡眠呼吸暂停的影响。
醛固酮增多症与OSA的关系
有越来越多的证据表明了醛固酮在顽固性高血压和OSA发病过程中所起的作用。在顽固性高血压患者中，醛固酮增多症与患者的OSA综合症患病率，及其严重程度显著相关。而阻断醛固酮的作用可使此类患者的OSA严重程度出现近乎50%的下降。
醛固酮增多可促进OSA发生和发展的一个潜在机制，可能与其所致的血管内液体潴留，以及因此而发生的咽部水肿有关。
在另一方面，OSA也可能通过其对患者肾素-血管紧张素系统的激活作用，而引起醛固酮增多，并进而介导患者高血压的发生。这是因为，先前的一项研究已经表明，OSA患者经持续气道正压通气治疗后所出现的血压降低，与其血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平的降低相关。
而最近的一项研究也显示，OSA患者在接受了肾脏去神经治疗后，其病情严重程度得到了改善。这进一步说明了交感神经兴奋在机体体液潴留和OSA发病过程中的相关作用。
在过去的几年里，人们对发现心脏、脑部、血管平滑肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞等部位的肾外盐皮质激素受体的作用的兴趣日益浓厚。而醛固酮对于血管平滑肌细胞内盐皮质激素受体的作用，已被公认为血压调节和血管重塑的重要机制。
在动物模型中，醛固酮已被证明可作用于其中枢部位的盐皮质激素受体，并导致脑内肾素-血管紧张素活性和氧化应激活动的增加。而据推测，这种醛固酮诱导的中枢盐皮质激素受体活化，或能导致正常的中枢呼吸机制失调，进而产生睡眠呼吸暂停。
此外，醛固酮还能通过其与相关受体的作用，改变内皮细胞的完整性，并增加其细胞旁通透性。而类似的受体也可能存在于机体的上呼吸道平滑肌部位，所以，醛固酮也可能通过与这些受体的作用，而直接增加患者咽部周围的局部水肿，进而导致其OSA的发生。
在未来的研究中，人们还需要明确醛固酮增多症可能增加OSA严重程度的相关机制。
抗高血压药物对OSA的影响
有关抗高血压药物对人类OSA影响的研究，普遍受到了研究样本小，缺少对照组，随访时间短，以及缺乏女性和少数民族受试者等因素的限制。
以下我们将对八个相关研究的结果作一讨论。而这八个研究共涉及了187名受试者，其中6人（3%）为非州裔美国人，10人（5%）为女性。
简而言之，kraiczi等研究了常用抗高血压药物对40例欧洲男性OSA患者的影响。这些患者的平均年龄为57岁，观察时间为6周。结果显示，抗高血压药物的使用作用有限。但该研究缺乏安慰剂对照组，且不具备开展药物之间疗效比较的条件。
Mayer等比较了美托洛尔和西拉普利治疗对于12例睡眠呼吸暂停患者的影响。而Peter等的研究则显示，6周的西拉普利治疗可使受试者睡眠呼吸暂停的严重程度明显改善。该项研究原计划纳入24例受试者，但后来被提前终止。
Weichler等比较了美托洛尔与西拉普利对24例高血压患者（平均年龄为51岁）睡眠呼吸暂停的影响。结果显示，上述2种药物都可以在6天的时间里，使患者的呼吸暂停低通气指数（AHI）从40减少到26。
Heitmann等比较了奈必洛尔和缬沙坦对相关患者的影响，结果显示，6周的抗高血压药物治疗，对患者的OSA有一定的疗效。在一项针对12例顽固性高血压的无对照组试验中，Gaddam等发现，螺内酯治疗可使患者的收缩压和OSA都得到显著的改善。
在另一项交叉设计的研究中，Planes等评估了塞利洛尔对七例相关患者的治疗效果。结果显示，3周的塞利洛尔治疗与患者5小时内的AHI减少相关，但其减少程度没有显示出统计学意义上显著性差异。
在一项涉及55例欧洲男性高血压患者的随机对照试验中，Grote等研究了西拉普利治疗对受试者睡眠呼吸暂停的影响。结果显示，6天的西拉普利治疗对受试者的AHI无显著改善。
但这项研究存在以下的局限性，即：其随访期很短；而且受试者治疗前后在非快速眼动睡眠（NREM）期的平均血压差异只有5毫米汞柱。此外，在该研究中，安慰剂组的基线收缩压（收缩压）较西拉普利治疗组低10毫米汞柱。这样，即使经过了治疗，西拉普利组的收缩压和舒张压也仍然要高于对照组。
此后，为了更好地弄清这些研究结果的意义，相关人员又对上述研究进行了二次分析，结果表明，西拉普利治疗可显著减少受试者NREM期间的AHI。
而这项研究把受试者局限为少数的男性，且无法辨别西拉普利治疗的效果是基于该类药物的疗效，还是基于其对血压控制的改善，也是其较为明显的缺陷。
由于有新出现的证据显示，老年人上呼吸道解剖的变化，以及在非州裔美国人中所观察到的上气道直径的差异，会增加这2类人发生OSA的倾向；因此，在不同样本的老年人群中，评估较低血压对患者OSA的影响是很重要的。
总之，来自小型、单中心、短期随访研究的证据表明，抗高血压药物的使用可以减少患者的OSA症状。但目前还缺少有关强化血压控制，是否能改善高血压患者OSA症状的高质量证据。
未来的研究方向
由于慢性病患者最常处于睡眠障碍的风险之中，所以，美国睡眠医学学会最近的研究建议，倡导要针对这些慢性病人群开展更多的相关研究。而高血压也已被美国疾病控制中心心脏病和中风预防部门，以及美国医学研究所认定为一个优先级的健康问题，因此，目前亟需针对强化血压控制对于高血压患者OSA和睡眠质量影响的研究。
为此，人们正在进行两项随机对照试验，以比较强化血压控制与标准的血压控制，对于相关患者睡眠呼吸暂停及睡眠质量的影响。而这2个试验的设计主要是基于以下假说，即：睡眠呼吸暂停、睡眠质量与高血压之间存在一种双向作用的相互关系。
收缩压干预试验（SPRINT）中血压控制对睡眠呼吸暂停和睡眠质量的影响（SPRINT-SLEEP）研究，是SPRINT试验的一项附带研究。而SPRINT试验是一个双臂的，多中心随机对照试验。其设计的目的是为了验证：在至少6年的随访期内，与140毫米汞柱的目标收缩压相比较，将目标收缩压降低到120毫米汞柱，是否可以降低中老年高血压患者的心血管事件风险。
SPRINT-SLEEP研究采用了最先进的家用呼吸暂停监测仪，以及ActiGraph体动记录仪，来评估受试者的睡眠觉醒行为；并使用计算机辅助的电话访问，来评估受试者在基线和入组1年时自我报告的睡眠质量。
该研究为人们使用不同的成人高血压样本、以及经过验证的呼吸和睡眠质量指标，来评估以下问题提供了独特的机会。这些问题包括：超强化的血压控制是否会影响受试者的OSA和睡眠质量；以及OSA和短而破碎的睡眠，是否与患者血压目标的实现相关等。
SPRINT研究使用了协定的饮食和药物治疗方案，所以，受试者会被建议选择低钠饮食，并将利尿剂纳入其一线药物治疗之中。而ACCORD研究也采用了类似的方法来控制血压，但其利尿剂的使用在各研究组之间有显著的不同（在入组第12个月时，强化降压组和标准降压组利尿剂的使用比例分别为83%和52%）。
因此，通过联合利尿剂的使用，以及把体重作为更好的容量负荷控制指标等方法，SPRINT研究将为人们提供一些容量负荷状态评估方面的资料。此外，我们知道，只有一个正在进行的随机对照试验，比较了氯噻酮与氨氯地平对伴有中度OSA的高血压患者睡眠呼吸暂停的效果。
由于终末期肾病患者为我们理解容量超负荷在睡眠呼吸暂停和高血压恶化过程中的作用，提供了一个极好的模型，所以，本文作者也进行了一项与上述类似的多中心研究，以评估在接受常规血液透析的相关患者中，强化血压控制对于其睡眠呼吸暂停及睡眠质量的影响。
这项研究的名称为：透析患者血压控制（BID）试验中血压控制对于睡眠呼吸暂停和睡眠质量的影响（BID-SLEEP）。
在这里，BID-SLEEP研究也是BID试验的一项附属研究。而BID试验则是由美国国立卫生研究院资助的一个多中心随机试验研究，其目的是要明确在血液透析前，将相关患者的血压控制到两个标准化的收缩压目标（110-140对155-165mmHg）的可行性和安全性；并评估这2个目标在12个月的期间里，对于受试者心血管功能和健康相关的生活质量的影响。
在该研究中，目标血压的实现将通过一个阶梯式的治疗算法来完成。其中包括减少抗高血压药物的干重和滴定等。
假如证实了强化血压控制，可以改善高血压患者的睡眠呼吸暂停症状及其睡眠质量；那么就可以将治疗高血压患者的睡眠呼吸暂停，作为改善其血压控制的下一个研究目标。这项研究不仅可以作为通过降低容量负荷和强化血压控制，来改善维持性血液透析患者睡眠质量的临床实践方案的基石；其也可能会对公众的健康带来巨大的影响。
类似的研究方法也可以推广到其他一些伴有细胞外容量超负荷的疾病背景中，如充血性心力衰竭和肾病综合征等。因此，来自SPRINT-SLEEP和BID- SLEEP研究的结果，将会影响到高血压和终末期肾病患者的治疗，以及睡眠呼吸暂停将来的研究方向。
结论
睡眠呼吸暂停在成年高血压患者中广泛存在；而睡眠呼吸暂停和高血压之间有可能存在者双向的相互作用关系。强化的血压和容量超负荷控制，可能会对睡眠呼吸暂停患者产生有利的影响。
未来的相关研究应注意探索上述这种双向作用的介导物，包括交感神经系统、以及机体的容量负荷状态等；而比较不同类别降压药物，对患者睡眠呼吸暂停及其睡眠质量影响的研究，将可能帮助人们实现对这两个经常共存疾病的有效和个性化治疗。
