结节病二、三线治疗药物的特点及选用策略

本文编译自近期的Curr Opin Pulm Med杂志。文章原作者为荷兰圣安东尼医院肺病科间质性肺病中心的Adriane D.M. Vorselaars等。

摘要

结节病是一种可累及全身多个器官的肉芽肿性疾病。由于该病临床表现和临床过程的异质性，及其免疫抑制治疗时潜在的副作用等原因，使得其治疗极具挑战性。本文主要对该病目前可用的二、三线全身性治疗药物作一概述。

最近的研究结果显示，结节病目前仍无根治性疗法，因此，非特异性免疫抑制强的松仍是其首选治疗。然而，由于长期使用肾上腺糖皮质激素（以下称糖皮质激素）可带来严重的不良反应，所以，适时开展节制激素的、适当的细胞毒性药物治疗至关重要。

结节病患者常用的二线治疗药物包括甲氨蝶呤，来氟米特，硫唑嘌呤，以及羟基氯喹等。然而，支持这些药物使用的证据却很有限。而该病的第三线治疗药物，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂英夫利昔单抗和阿达木单抗，以及仍处于实验性治疗阶段的利妥昔单抗等，目前仅被用作为那些对标准治疗反应欠佳的难治性患者的治疗选择。

在结节病的治疗过程中，更好地了解各种二线和三线治疗药物的优、缺点非常重要。因此，对于免疫抑制剂治疗的长期影响，其最佳的启始和维持剂量，最好的治疗间隔和停用方案等问题，都应该加以阐明。

此外，将患者的基因多态性与其治疗反应联系起来，标志着结节病个性化医疗的开始。而遗传药理学和表型等预测因子对于患者治疗反应和毒性方面的预测作用，应是未来研究的焦点所在。

前言

结节病是一种症状变化多端，且临床病程变化迥异的全身性疾病，而非干酪性肉芽肿形成是该病的主要特征。由于结节病临床表现的异质性，及其治疗时潜在的副作用等原因，使得其治疗极具挑战性。

大多数结节病患者的病程具有自限性，其病情可以在2~3年的时间里自发缓解。然而，一些亚组结节病患者也可以表现为非常严重，甚至是致命性的慢性病程。而结节病各种各样的临床表型，也催生了其不同的治疗策略（图1）。 
图1.结节病患者的药物治疗。AZA=硫唑嘌呤；GC=糖皮质激素；HCQ=羟氯喹，LEF=来氟米特；MTX=甲氨蝶呤。

结节病患者治疗方案的选择，一方面取决于其疾病的自然史，及其预期的治疗反应；另一方面则取决于其可用药物的潜在毒性。通常，表现为自限性病程的结节病患者不需要治疗。因此，那些存在器官衰竭风险，或出现生活质量（QOL）难以接受的下降的患者，构成了结节病干预性治疗的主要适应症。

此外，心脏结节病，严重的肺结节病，伴有高钙血症的结节病，危及视力的眼部结节病，以及神经系统结节病等，也都是结节病治疗的绝对适应证。

糖皮质激素仍然是结节病一线治疗中最重要的药物（表1）。由Paramothayan等对六项已经完成的随机安慰剂对照试验所进行的系统回顾表明，与安慰剂相比较，糖皮质激素治疗可明显改善患者的症状，肺功能，及其胸片表现。

尽管糖皮质激素在结节病治疗中的短期积极效果已得到证实，但其是否能使患者长期获益（例如防止肺纤维化），目前仍不清楚。此外，糖皮质激素治疗的缺点是，当其长期使用时可带来许多的常见副作用，如骨质疏松症，糖尿病或肥胖等。

在结节病患者应用糖皮质激素无效或无法忍受其副作用时，就应考虑选用细胞毒类药物。本文将就结节病目前最常用的二线和第三线全身性治疗药物及其适应证问题展开讨论（表1）。

表1.结节病最常用治疗药物的特点及用法

图注：MTX=氨甲喋呤；TNF-α=肿瘤坏死因子-α；TPMT=硫嘌呤甲基转移酶。a根据牛津循证医学中心的证据水平分级。

常用的二线治疗药物

一些结节病患者可能会对结节病的一线治疗没有反应，或出现严重的副作用。在这些情况下，二线疗法可作为其节制激素的治疗方法。本节主要讨论目前最常用二线治疗用药。

氨甲喋呤

氨甲喋呤（MTX）是可抑制细胞增殖的叶酸拮抗剂。然而，目前的证据表明，其抗炎作用的机制，更可能是来自于其刺激腺苷释放的结果。尽管证据有限，但MTX目前被认为是结节病的首选二线治疗。而MTX在结节病患者中的应用理由与方法，也主要是基于其在风湿性炎性疾病中的应用结果。

正如迄今唯一一项可用的相关随机对照试验（n=24）所显示的那样，氨甲喋呤作为一种节制激素疗法的药物，其对于急性结节病的治疗是有效的。最近的一项回顾性队列研究，比较了MTX（n=145）和硫唑嘌呤（（N=55）对于结节病患者的疗效，结果显示2种药物都有显著的节制激素效果，而且对于患者的肺功能均有积极的疗效。

最近的另一项研究显示，在365例接受MTX治疗的眼部受累的结节病患者中，有329例（90%）患者的病情得到了缓解或达到稳定状态。而另外一些较大的病例系列研究也证实了MTX在肺和肺外结节病中的使用效果。

此外，有一项近期在日本进行的回顾性研究显示，在26例患者中，只有6例（23%）结节病患者的结节病相关病变得到了改善；不过，这些患者所接受的只是低剂量的MTX单药治疗。

MTX典型的副作用是肝毒性和白细胞减少，因此，使用者需要定期对其肝功能和血细胞计数进行监测。对于应用MTX有胃肠道反应的患者，可以考虑将其口服剂量分次应用，或改为肠胃外方式给药。

最近一项针对该药在类风湿关节炎（RA）患者中治疗应用的荟萃分析表明，与其他药物相比较，MTX治疗与患者呼吸道感染风险的小幅增加相关，其相对危险比（RR）为1.11；但患者的非感染性呼吸事件或肺源性死亡风险没有增加，这说明MTX的应用风险，要低于人们此前的推断。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤拮抗剂，其主要是通过抑制机体B细胞和T细胞的增殖而产生抗炎作用。结节病专家将该药视为结节病节制激素疗法中的第二药物选择。但迄今还没有针对AZA在结节病治疗中应用的随机对照试验。目前针对该药疗效的报道，主要来自那些无对照病例系列研究所报告的阳性结果。

虽然AZA与MTX有相似的疗效和毒副作用，但有报告认为，使用AZA治疗者有更高的感染机率。

AZA常常被用于MTX治疗存在禁忌，或是其治疗失败的结节病患者。一项研究发现，约半数对MTX治疗没有响应的患者，在其转换为AZA治疗时，可取的积极的效果。

AZA最常见的副作用是感染，胃肠道反应，肝功能下降，以及骨髓抑制等。由于该药经由硫嘌呤甲基转移酶代谢（TPMT），因此，那些TPMT水平较低的患者使用后，可能会出现严重的中性粒细胞减少症。建议在开始AZA治疗前，应先为患者进行TPMT基因分型，以便尽早识别那些容易发生毒性反应的患者。

来氟米特

来氟米特（LEF）只能抑制那些受到活化刺激的淋巴细胞克隆的淋巴细胞反应。在2003年，Majithia等报告，在32例接受LEF治疗的结节病患者中，有78%的患者出现了病情改善。然而，直到现在为止，同样没有针对该药在结节病患者中应用的随机对照试验。

一项针对32例肺部和眼部结节病患者的回顾性研究显示，LEF单药或其与MTX联合治疗，可使其中80%患者的病情得到改善。另一项可用的最新研究，对76例结节病患者进行了回顾性分析。结果显示，LEF具有显著的节制激素效应；其可以改善患者的用力肺活量（FVC）。

而在那些肺外器官受累的患者中，有83%人对LEF治疗至少有部分响应。此外，MTX / LEF联合治疗往往可以取的更好的治疗反应。

针对该药所报告的副作用包括胃肠道反应，肝功能异常和周围神经病变等。最近报道的与LEF相关的安全问题，是该药所致的静默型肝纤维化。

在目前的结节病治疗中，LEF主要在必要时被用作为MTX的一种替代药物。据认为，该药的疗效与MTX相当，但其毒性更少。

然而，由于缺乏直接比较LEF与MTX有效性和副作用的研究，上述观点还有待未来的前瞻性研究对其加以验证。而在针对RA的研究中，使用MTX或LEF治疗时所产生的肝毒性和中性粒细胞减少症，似乎大致相当。

抗疟药

因为具有免疫调节性能（尽管其确切的作用机制目前仍不清楚），羟氯喹和氯喹等抗疟药用于结节病治疗的时间已超过50年。虽然已有研究和报告显示这些药物对肺结节病、和神经系统受累的结节病患者有效，但其主要还是被用于皮肤结节病的治疗。此类药物也常被用于治疗关节受累的结节病患者，尽管迄今并没有针对这一主题进行过研究。

此类药常见的副作用是消化道反应；此外，也可出现视网膜病变。由于羟氯喹的眼毒性较少，所以，其往往比氯喹更常用。

其他二线药物

霉酚酸酯（MMF）：其是一种可逆性的肌苷酸脱氢酶抑制剂，目前被认为是另一个有前途的免疫调节剂。在一些针对结节病相关性葡萄膜炎，以及中枢神经系统和皮肤粘膜受累及的结节病病例系列研究中，该药已经显示出了积极的效果。而最近的一项研究也发现，MMF可显著减少慢性肺结节病患者的糖皮质激素剂量。

一般而言，患者对MMF的耐受性良好，一些患者可出现剂量依赖性的（通常是自限性的）轻度胃肠道副作用，但白细胞减少症和感染等也可能发生。

环磷酰胺：其是一种细胞生长抑制剂，可抑制淋巴细胞的数量和功能，进而影响机体的细胞免疫和体液免疫能力。病例系列研究已经表明了其在神经系统结节病和心脏结节病治疗中的效果。其不良事件包括胃肠道反应，感染，骨髓抑制，以及出血性膀胱炎等。

沙利度胺：该药可减少肺泡巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，从而减少患者的肉芽肿形成。其在皮肤结节病中的使用效果此前已有报告。但沙利度胺对于肺结节病是否有效仍然有待研究，这是因为目前所发表的此类研究结果存在相互矛盾。

沙利度胺最严重的副作用是可以导致周围神经病变，但在减少剂量或停药后，其多可恢复。而该药众所周知的严重致畸作用，需要有足够的措施来加以预防。

己酮可可碱：其是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，可通过抑制TNF-α的合成和活性而发挥抗炎作用，因而对肺结节病有效。然而，该药常见的胃肠道副作用限制了其常规使用。

阿普斯特（Apremilast）：其是一种新的4型磷酸二酯酶抑制剂，可阻断促炎细胞因子的合成。最近发现其对皮肤结节病有治疗效果。

第三线治疗：生物制剂

一些严重的结节病患者使用上述标准的一线和二线治疗均无很好的效果。对于这类患者，使用生物制品作为其第三线治疗，已在临床实践中展开。本节将讨论目前最常用的相关生物制剂。

英夫利昔单抗

目前认为，结节病患者巨噬细胞过度产生的肿瘤坏死因子-α，在其肉芽肿形成的级联反应中起到了重要的作用。而英夫利昔单抗作为一种针对肿瘤坏死因子-α的嵌合单克隆抗体，其对结节病的效果已在多种表现形式的结节病患者中进行了研究。

迄今为止，两个随机对照试验已经研究了英夫利昔单抗对于慢性肺结节病的治疗效果。其中，最大的一项研究共涉及了138例患者，结果显示，受试者的用力肺活量（FVC） 有一个2.5%幅度的显著增加；而且受试者的病情越严重，其FVC改善幅度越大。

额外的亚组分析显示，英夫利昔单抗对于结节病的肺外症状也有积极的效果；并可能对冻疮样狼疮、以及神经系统结节病特别有效。

另一项涉及48例患者的回顾性队列研究表明，英夫利昔单抗治疗除了可使受试者的FVC有一个7.6%幅度的显著改善；其还能降低患者通过18F-氟脱氧葡萄糖PET（18F-FDG-PET）所测定的疾病活动程度，并改善患者的生活质量。

此外，英夫利昔单抗治疗对结节病患者的认知和疲劳症状也有积极的作用。而最近一项涉及111结节病患者的研究表明，英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗，对于那些无肿瘤坏死因子-α—308A等位基因变异（GG基因型）的患者，有高出三倍的响应率。

最近，首个英夫利昔单抗治疗的长期结果已经发布。结果发现，在16例接受英夫利昔单抗治疗至少12个月的患者中，有14例（88%）显示出了疗效。另一项涉及26例肺及肺外结节病患者的研究也显示，在经过长达85个月的治疗后，58.5%的受研究器官的功能均出现了改善，且无严重毒性发生。

一项涉及47例患者的回顾性研究显示，停用英夫利昔单抗治疗后，受试者的疾病复发率为62%，并有25%患者是在停药4个月内复发的。而患者在治疗开始时，病变对18F-FDG-PET检查的高活性反应，及其血清可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）升高等，对于患者停药后的病情复发均有预测价值。

英夫利昔单抗的副作用是增加患者的感染风险，以及有心脏衰竭倾向患者的心衰风险。由于存在结核病复发增加的风险，所以，在初始英夫利昔单抗治疗之前，应对所有的患者进行筛选，以明确其有无当前或以前的结核菌感染。

此外，应用英夫利昔单抗可能会发生过敏反应，而当其与MTX或其他细胞毒性药物联用时，这种过敏反应的风险似乎有所减少，这可能与后者可减少机体针对英夫利昔单抗的抗体有关。根据风湿病的相关指南，推荐对所有接受生物制剂的患者每年接种一次流感疫苗，并定期接种肺炎球菌疫苗。

阿达木单抗

阿达木单抗是一种完全的人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体，其对难治性肺结节病、以及眼和皮肤结节病患者有效，并对结节病患者的认知和疲劳症状有积极的影响。最近一项涉及26例伴有葡萄膜炎的结节病患者的队列研究显示，阿达木单抗治疗可使85%的患者眼内炎症征象改善；并使15%的患者病情趋于稳定。

此外，一项涉及10例结节病患者的病例系列研究显示，阿达木单抗治疗可使患者病变部位的18F-FDG-PET活性显著降低，但其对患者的肺功能和炎症参数无改善作用。而最近一项涉及16例患者的RCT显示，阿达木单抗可有效而经济地治疗皮肤结节病。

最近，另一项涉及35例不同部位结节病患者研究显示，阿达木单抗治疗对其中75%的患者有效。而治疗的成功率很可能与阿达木单抗的剂量方案，及其用药间隔相关。

阿达木单抗的毒性通常与英夫利昔单抗相似，但由于其为人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体的特性，其过敏反应的风险似乎较少。为了预防抗药抗体的形成，建议将其与MTX或其他细胞毒性药物联用。新近的一项研究显示，在RA患者中同时使用阿达木单抗和MTX，可以取得明显更高的中位数阿达木单抗血药水平，以及更好的临床疗效。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种靶向B细胞特异性的蛋白CD20单克隆抗体。由于最近的研究发现，B细胞在结节病的发病过程中起着关键的作用，这为结节病系统性B细胞消融疗法的存在，提供了理论基础。利妥昔单抗已被成功地用于了眼部结节病的治疗，并显著减少了所有接受治疗的四名患者的激素用量。

此外，最近进行的、首个使用利妥昔单抗治疗类固醇或二线药物难治性肺结节病的前瞻性I / II期临床试验（n=10）表明，该药具有不相一致的临床反应，但没有严重的副作用发生。

讨论

在以上概述中，我们介绍了有关结节病全身治疗的一些知识。现在我们将讨论有关结节病治疗的知识盲区，及其未来的一些发展方向。并重点讨论该病的个性化治疗问题。

当前证据的局限性

令人遗憾的是，目前没有多少可用的数据，可以为临床实践中的结节病治疗，提供以证据为基础的指导。而当前指南的相关建议，主要是来自于其他慢性炎症性疾病相关证据的外推，或基于经验，乃至权威派的医学。

结节病的临床表现和病程具有很大的变异性；患者各种器官表现的进程，也常常是不可预知的；再加上相关的研究，缺乏精确定义的疗效标准和临床终点，因此，要对良好定义的结节病表型进行药理研究是比较困难的。同样要对相关的治疗反应进行定义也极具挑战性。

此外，在调查药物治疗效果的研究中，其受试者的人数通常较少；而且也缺少对不同治疗方案治疗效果的直接比较。再加上制药公司对于针对罕见疾病（例如严重的结节病）的临床试验一般不感兴趣等原因，都使得目前的结节病治疗证据存在很大的缺陷。而在该病二线和三线治疗领域所存在的知识空白，也强调了在此类研究中心，多中心合作的必要性。

本文综述了免疫抑制疗法对于结节病的短期疗效，而目前几乎未有针对其长期疗效的可用数据。因此，后者仍然是一个需要研究关注的重要课题。在这一课题中，人们需要明确的问题是，结节病的系统性治疗是否可以预防患者器官损害，并提高其生活质量。

此外，未来需要解决的另一个难题是，病情稳定期的结节病患者该如何中止其治疗。由于迄今为止，在实现成功停药前，患者所需完成的最佳治疗疗程仍未确定。所以，未来的研究还需要明确以下问题，即：何种结节病患者，经过多长时间的持续治疗后，可以考虑中断治疗。此外，还要注意研究相关药物的起始和维持剂量，用药间隔，及其停用方案等。

未来的方向：个性化医疗

“个性化医疗”是一个术语，其用来表示对个体病人进行最适当的药物治疗选择。而最适当的选择，意味着其可以产生最大的疗效和最小的副作用。

由于结节病可以有多种多样的临床表现和临床过程，其对药物治疗的反应也会各不相同。而在结节病目前可用的治疗方案中，特定的患者和疾病特点是否可以预测患者的治疗反应，人们了解的也很少。

除了要继续探索这些疗效预测表型是否存在，及其应用价值外，药理学原理在个性化医疗中的地位，也变得越来越重要。例如，患者的遗传特征可能会与药物发生相互作用，进而影响相关药物的药理作用，并导致不同的疗效和毒性反应。

而根据患者的基因型来进行药物的选择，可能会避免患者对于潜在的毒性药物的不必要暴露；并帮助人们实现其对疾病更有效、更便宜、及更快捷控制的目标。

由于参与结节病相关药理研究的受试者人数较少，所以，要就其基因变异对治疗结果的影响进行研究是很困难的。但尽管如此，一些针对结节病个性化医疗的行动已经开始。其中的一个例子就是TPMT的基因分型。

正如上文已经提到的那样，其可以用于对那些准备开始硫唑嘌呤治疗的患者进行筛查。患者的TPMT活性越低，其出现毒性的风险越高，特别是在骨髓抑制方面。此外，先前的基因分析已经发现了一些编码肿瘤坏死因子-α的基因的多态性，而这些基因多态性在决定结节病的临床和预后差异方面起到了一定的作用。

肿瘤坏死因子-α308A基因的A等位基因变异，已被证明与患者Löfgren氏综合征的更频繁出现相关；而该等位基因无变异（GG基因型）的患者，则与其结节病进展到一个更严重或持续性肺部疾病的病程相关。

最近的研究显示，在常规治疗难治性结节病患者中，A等位基因变异的缺失与患者较好的TNF-α抑制剂响应相关。这表明TNF-α308A多态性基因分型，可能在患者治疗方案的优化方面发挥一定的作用。而这种基因多态性分型、以及其他基因分型方法对于其他疾病的应用价值，也已得到了更广泛地研究。

例如，在RA患者中，多重基因表达分析已被用于评估遗传学在预测MTX和其他药物治疗反应时的作用。但就结节病而言，遗传药理学在患者药物治疗调整过程中的价值，还需要进一步的探讨。而要取得对一问题的更深理解，大型（国际）的队列研究更是必不可少。

结论

由于结节病目前仍无法根治，所以，使用泼尼松进行非特异性的免疫抑制治疗，仍然是其第一线的治疗选择。在一线治疗出现毒性或无效的情况下，选用氨甲蝶呤，硫唑嘌呤，来氟米特，和羟氯喹等二线治疗，已被证明是有效的。而以生物制品为主的第三线治疗，目前仅被留作为那些经过必要选择，且对标准治疗反应欠佳的患者的治疗选项。

在未来的结节病治疗研究中，应重点关注基于可能的药理学和表型方面的疗效预测因子，所进行的个性化医疗的作用。

关键问题

由于结节病器官表现及其临床过程的异质性，再加上其现有免疫抑制治疗时潜在的副作用等原因，使得结节病的治疗极具挑战性。

非特异性免疫抑制强的松仍是结节病首选的全身性治疗选项。然而，由于长期使用强的松等肾上腺糖皮质激素，可带来严重的不良反应，所以，适时开展具有节制激素作用的、适当的细胞毒性药物治疗至关重要。

首选的结节病二线治疗药物包括氨甲蝶呤，硫唑嘌呤，来氟米特，以及羟氯喹等，但支持其像强的松那样使用的现有证据比较有限。

以生物制品为主的第三线治疗，目前仅被留作为那些对标准治疗无反应患者的治疗选项。