来自法国巴黎Avicenne医院Dominique Valeyre教授就进展型肺结节病做了综述，发表在Curr Opin Pulm Med杂志上。
简介
在西方国家，结节病的发病率和病死率主要与进展型肺结节病（APS）有关。最近完成的几项实验给我们带来了APS在病理学、临床随访和预后等方面的重要进展。
当患者出现严重的肺部纤维化和肺部囊性病变时，我们可以确诊其发生了APS，这一点对患者的肺功能，肺部的血流动力学，更易感染慢性肺曲霉菌以及额外的细菌感染等多方面有不同的影响。患者存在两种主要的肺结节病纤维化类型，对于肺部有不同的影响，分别是以造成近端肺血管的扭曲为主型以及“蜂窝肺”为主型。
得益于最新的病理学研究成果，我们对于APS的认识极大的提高了，尽管其发病机制还没有被完全研究清楚。现在可以有效的监测患者疾病的进展，更好的识别出处于急性加重期的患者。APS可以处于休眠或者活跃状态，得益于PEG-PET(脱氧葡萄糖全身代谢扫描)检查的帮助，我们可以更好的判断APS的活跃度。另外，更加有效的预测方法也可以帮助我们预测患者的生存期。
有关治疗的进展主要集中于抗结节病治疗和针对肺动脉高压的治疗两方面。
本综述旨在着眼于APS最新的进展，尤其实在病理学、临床研究和预后等方面。
进展型肺结节病的病理学和病因学
进展型肺结节病CT扫描的主要特征是伴随着肺血管走形扭曲的密集纤维化和蜂窝肺。通常认为其致病的原因是以非干酪样肉芽肿为特征的免疫炎症反应。纤维化的改变随着肉芽肿一起沿着淋巴结的途径分布。肉芽肿通常融合在一起，但是也可以因为纤维化的改变而出现明显的纤维薄层分隔，最终形成完全的纤维化和透明化而失去典型的诊断学特征。
然而，有报道称9例晚期患者中依然有7例可以看出明显的特征。这些患者病灶呈现明显的增殖，肉芽肿相互聚集在肺门和肺实质上形成大的团块，肺部因为机械牵拉而逐渐呈现纤维化改变。
支气管血管周围间质的纤维化与肉芽肿的分布一致，导致支气管扭曲并产生牵拉性支扩和支气管走形的改变。
蜂窝肺是最常见到的改变。这与确诊IPF和寻常间质性肺炎（UIP）的改变类似，因此在纤维化肺结节病中非常关键。
Shigemitsu等报道了7例因为结节病进行肺移植的患者。发现典型的晚期肺结节病改变通常包括有纤维变性的肉芽肿和沿着肺血管束分布的地图样肺纤维化，其中3例患者没有明显的间质性肺炎改变。其余4例患者存在轻至重度的间质性肺炎改变，两例患者的特征与UIP类似。
没有间质性肺炎的患者从患病到肺移植的时间间隔最长。与此相反，最近XU等报道了另一组肺移植患者，共9例。肺实质中均可以观察到肉芽肿改变，其中4例患者为活跃的肉芽肿性病变，其余5例患者的纤维变性肉芽肿改变局限于小的巨噬细胞簇中，伴有少量淋巴细胞嵌入到纤维瘢痕里面。
3例患者出现以蜂窝肺为特点的纤维化改变，然而，以中心病变为主的患者可以观察到大的囊泡形成，这一点和UIP特征的胸膜下蜂窝肺改变明显不同。
另外，6例患者间质纤维化的区域以非特异性间质肺炎改变为主。这些观察到的病变类型和UIP与IPF明显不同，提示IPF和结节病是两种区别明显的晚期肺部病变。Tachibana等报道了一例经组织学证实的结节病患者，最终死于典型的UIP急性发作，然而尸检却发现患者病变更像复发性结节病和IPF，而不是结节病诱发的UIP。
这些报道均提示我们除了蜂窝肺本身，结节病和IPF在造成牵拉损伤的机制上有共同之处。UIP是IPF而不是APS的病理基础，况且UIP在大多数病例中并不起到关键性作用。在对稳定的伴有蜂窝肺的APS患者长期临床观察中也证实了这一点。
如Patterson和Strek所表述的那样，结节病发生肺纤维化的机制目前还不甚清楚。有证据表明，肺泡炎的发生要先于肉芽肿，并且在发生纤维化的肺结节病患者中扮演着重要角色。
在一项观察研究中16例肺移植患者有10例出现了间质性肺样的改变，15例患者通过经支气管镜肺活检进行了基因集分析（8例为活跃的自限性病变，7例为活跃的进展型肺结节病），这提示慢性炎症可能是进展型肺纤维化改变的关键因素。有纤维化肺结节病的患者自身免疫反应更为强烈，持续的T细胞反应更像是过敏性肺泡炎而不是IPF。
许多的病理生理学机制都可能和结节病的发生发展相关。比如，无法下调炎症反应过程，Th1向Th2转化，TGF-β不同亚型所发挥的作用等尤其相关。在肺泡巨噬细胞中观察到M1向M2的转化，可产生TGF-β和CCL-18与这一假说相符合。
结论是关于APS的病理学研究很少，无法观察到清晰、完整的组织学变化，因此很难推断出发生纤维化的不同机制。
临床表现
75%的结节病患者通常需要随访很长一段时间（6年）才会发现进展为APS，剩余的25%患者通常是因为发现结节而确诊。APS确诊的平均年龄是48岁。最初的临床表现包括：呼吸困难（80%），慢性咳嗽（50%），咳痰（20%），咯血（3%），另外有极少的患者是因为偶然体检发现的。
患者出现爆裂音、喘鸣音和杵状指的发生率分别为28%，6%，6%。长期以来胸片出现4期表现是确诊APS的基石。可是由于敏感性太低，而且同一张胸片不同医师之间的判读差异太大，现在更倾向于使用CT来进行分期。APS的CT表现包括自肺门向外发散的线状斑片影，肺门的位置异常，肺容积缩小，尤其是上叶的后段可以出现支气管扩张和小叶间隔变型。
最典型的CT变现，大约可以在一半以上的病人中见到，包括中央型支气管血管扭曲，伴或者不伴有两侧上叶的团块影，通常会导致气流受限。蜂窝肺这一特征性表现可以在30% 的患者上见到，与UIP不同，APS的病变以上叶和肺门周围为主，并且有形成更大直径囊腔的趋势，导致严重的限制性通气功能障碍和肺一氧化碳弥散能力（DLCO）受损。
这些影像学表现并不重叠，提示可能是由于不同的病因导致的。纤维化的征象可以单独出现或者伴随着持续存在的肺部小结节一起，同时肺门肿块也许是由纤维化、肉芽肿或者两者共同作用导致的。
85%的APS患者进行PDG-PET扫描可以发现阳性的肺部炎性病变。CT扫描上出现的空腔多是纤维囊性病变形成的。CT可以测量肺动脉的直径，尽管这不是预测肺动脉压力的精确指标。
增强CT扫描可以提供肺动静脉扭曲的证据以及诊断肺栓塞。这有助于我们判断肺动脉高压出现的机制，比如肿大的淋巴结压迫中央肺血管，或者肺血管栓塞导致肺动脉扩张，伴随有广泛的小叶间隔扭曲、增厚，有时候还会出现磨玻璃影。
CT是诊断慢性肺曲菌感染最有效的手段，因为大多数曲菌球都比较单一，很少有慢性坏死性肺曲菌病，其典型特征为一团块样软组织密度影，通常位于上肺的厚壁空洞内，可以活动，伴或不伴有新月征以及邻近的胸膜增厚。
APS患者中很少有肺功能和DLCO正常的，2/3的患者表现为限制性通气功能障碍，1/3表现为阻塞性通气功能障碍，20%的患者为混合性通气功能障碍，90%的患者DLCO下降。患者肺功能的情况与CT改变相符合（见上文）。心肺运动试验可以阐明患者出现呼吸困难的机制。通气功能受损是其运动耐量下降的主要因素，而动脉肺泡氧分压的差异与DLCO减少有关。
心脏超声可以帮助我们发现患者是否有左心功能不全或者肺动脉高压，但是通常不够精确。只有右心动脉导管可以确诊肺动脉高压，以及判断患者是否存在潜在的左心功能不全。
患者发生毛细血管前肺动脉高压的机制包括末端毛细血管床的破坏，低氧血症，静脉端的特异性血管病变，局部血管活性增加，肺血管受到外来压迫，以及门脉高压。38%对药物治疗呼吸困难症状改善不明显的患者存在有肺动脉高压。另外，氧需求量增加，氧饱和度的动态变化以及DLCO不成比例的减少都可以触发肺动脉高压。
对于判断患者是否存在慢性肺曲菌感染或者额外的细菌感染，可以做对痰、或者经支气管镜获取的标本的微生物检验，或者血清学检查。血清生物标志物的活性通常是增加的。
临床过程和预后
对患者肺功能和胸片做长期的监测能够提供关于其预后的有用信息，并且有助于我们发现病情进展和评估对治疗的反应。仔细评估患者既往胸片了解其病情变化，比阅读一次反应病情加重的胸片更重要。另外，连续的肺功能监测，尤其是用力肺活量（FVC）这一指标，是反应患者病情最可靠的工具，与连续CT观察所反应的形态学变化一致，这一点上胸片的价值不大。
联合胸片和DLCO以及肺通气功能，与单用肺通气功能比较，在评估病情方面优势不明显。然而，当患者出现病情恶化时，胸片作为了解其机制的手段还是不可缺少的。根据一项最近的研究，APS患者急性加重很频繁，大约每年会发生3次，通常与结节病爆发，额外的细菌感染（尤其是对于有支气管扩张的患者），支气管痉挛或者其他原因引起。
肺纤维化、肺动脉高压的进展很慢，曲菌感染时患者会有咯血，有时候会出现大面积的左心功能不全或者肺栓塞。很大一部分患者对治疗的反应良好或者至少可以使病情稳定。如果出现难治性肺动脉高压、慢性呼吸困难以及大量的咯血，患者的生存率就会下降，发生意外的风险则大大提高。
在预测疾病的趋势方面，患者对治疗的反应，停止治疗后复发的可能，严重并发症和生存期都是值得推荐的预后指标。关于这些方面有一些研究但是都不局限于APS。FVC的严重下降和肺动脉高压都和预后呈负相关。
综合生理评分（CPI）是最近出现了一种新的评估肺损伤程度的算法，原先用于IPF预后的评估，和使用CT评价患者纤维化程度，以及通过测量肺动脉直径评价肺动脉高压程度一道，成为预测APS生存期的有效指标。
治疗
APS的治疗是一个挑战，无论是对于结节病本身还是针对那些各种各样的并发症。更重要的是，对于APS这种情况，关于开始治疗的指证、药物剂量、疗程、以及对激素和免疫抑制药物的观测均没有相关的规范。
Nardi’s等进行队列研究发现，持续活跃的患者约占60%。36.8%的患者对治疗反应良好。无法通过血清血管紧张素转换酶水平或者肺泡淋巴细胞增多来预测治疗的反应，只能通过患者病程缩短了来反应这一点。
一系列的实验都推荐应该通过早期的治疗来预防患者由结节性病变进展到纤维化。18F-FDG-PET可以用来观察残存的炎症以及预测患者的反应，但是在APS上的应用还需要更多的研究。
硫唑嘌啉和甲氨喋林一样有效，都可以作为严重肺损害时的缓解用药。最终，药物基因学的调查能够帮助我们预测患者是否对抗TNFα治疗有效。
对于结节病合并肺动脉高压的患者，目前没有推荐的治疗方案。吸氧和利尿剂之类的支持治疗是必须的。无论使用激素与否，肺动脉高压都可能突然加剧或者大幅改善，因为这取决于肺纤维化的情况。
关于肺动脉高压的药物治疗方面的数据还很少，而且往往结果互相矛盾（表1）。另外，使用非选择性的血管扩张药还会导致低氧血症的恶化，因为这会造成肺血管低氧性收缩作用的消失，加剧通气/血流比例失衡和分流。
Baughman等在一项随机安慰剂对照研究中证实了波生坦的安全性和血流动力学方面的有效性。然而，无论患者的6分钟步行距离还是生活质量都没有改善，这也许和治疗疗程相对较短有关。
目前还需要进一步的研究才能得出确定的结论，尤其是对于等待肺移植的患者。对于纵隔纤维化压迫肺动脉导致的肺动脉高压患者，使用血管成形术和支架治疗是有效的。
对于单纯肺曲菌感染的患者，是否需要以及何时开始抗真菌治疗目前还没有定论。可以对无症状的患者采取观察的策略，最近也有口服伊曲康唑和较新的伏立康唑治疗的报道，报道称1/2到2/3的患者病情可以得到缓解，极少数的患者可以完全治愈。关于治疗的疗程还没有明确。
Keir等近来研究了对在口服三唑类抗真菌药物时，严重慢性曲菌病依然进展的结节病患者采用循环静脉注射卡泊芬净疗法，取得了令人鼓舞的成果。当患者出现有生命危险的大咯血时，可以采取动脉栓塞术治疗。APS的患者往往因为肺部疾病进展到终末期而无法耐受手术，因此曲菌病的复发就成为一个头疼的问题。
外科手术，尤其是在急症情况下，有很高的病死率和并发症的发生率。对于单纯肺曲菌病患者，电视辅助胸腔镜可以代替传统开胸手术。在术前和术后采用辅助抗真菌治疗的作用还不明确。采用CT引导下腔内注入两性霉素B，伏立康唑或者碘化钾溶液来治疗曲菌病的研究结果不一致。另外还有少数研究采用吸入或者支气管腔内注入抗真菌药物的方法。
终末期的肺结节病患者可以选择进行肺移植。可是很难确定患者最佳的移植时机。移植时机被不适当的拖延也许可以解释等待肺移植的结节病患者相对较高的死亡率（美国的一项单中心研究为53%，美国器官共享网络数据库(UNOS)的数据为27.4%）。
对于那些在静息状态下也有缺氧的患者，或者平均肺动脉压力在35mmHg以上，以及右心房压力在15mmHg以上的患者应该优先考虑进行肺移植，因为他们在等待移植的过程中死亡率会增加。
要注意的是，只有当药物治疗失效，并仔细的评估患者病变的范围、严重程度和疾病活跃程度之后，才考虑优先进行肺移植。综合考虑结节病患者群的年龄，通常都伴有肺动脉高压，化脓性支气管扩张以及技术方面的原因后，进行双侧肺移植或者心肺联合移植要优于单侧肺移植。
胸膜增厚、粘连，尤其是在合并有肺曲菌病的情况下，以及肺门纵隔纤维化等因素都会增加手术的难度。
尽管合并肺曲菌病会影响到患者移植术后的生存率，但是这一点不应该成为拒绝患者进行肺移植的理由。
不少作者都赞同在移植术前和术后对患者进行抗真菌治疗，另外有一些作者建议在术后用两性霉素B溶液灌洗患者胸膜腔，以避免可能的真菌感染。结节病患者只占需要肺移植患者的2.5%，与其他疾病相比，结节病的生存期是比较长的（根据国际心肺移植协会（ISHLT）的数据显示移植1年后还存活的患者生存期中位数为8.5年）。
在移植术后的30天内以及随后的1年以内，结节病患者的生存率是很低的。与其他接受肺移植的患者相比较，结节病患者发生原发性移植物功能丧失的风险更高，与其他混杂因素一道，包括心肺联合移植、非洲裔美国人等，增加了短期内的死亡率。
结节病患者群发生急性或者慢性移植物抗宿主病的几率没有差异。相反，组织病理学上的复发却是很常见的（14%~35%），但通常没有症状并且容易使用药物控制。
结论
APS是一种严重的疾病，并发症的发生率很高，病死率不断增加。它有两种不同的类型，对功能也有不同的影响，患者病情可以是沉默的也可以是活跃的。当与结节病直接或者间接相关的不良事件发生时，我们需要能够及时识别出来。持续的肺功能检查是监测患者病情最有效的工具。
尽管目前APS的研究取得了一些进展，但是依然没有可推荐的治疗，不管怎样，使用抗结节病药物也许是合理的。
