COPD急性加重防治最新进展

本文编译自近期的Ther Adv Chronic Dis杂志，文章原作者为来自美国休斯敦市贝勒医学院，肺病及重症监护和睡眠医学科的Nicola A. Hanania博士等。

摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增长的经济和社会负担。在COPD的自然史中，患者经常会有急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生明显的短期和长期效应。

以证据为基础的相关指南明确指出，COPD急性发作的早期发现和及时治疗对于减少该病负担，并确保患者取得最佳的预后至关重要。

有多种因素可用以确定那些具有COPD急性加重风险的人群；而对此类人群采取适当的预防措施，是COPD管理过程中的一个主要目标。

前言

COPD是一种常见、且可以预防和治疗的疾病；持续性的气流受限是其主要特征。而这种气流受限，通常是由患者气道和肺部，对有害颗粒或气体增强的慢性气道炎症反应所引起，且常常是渐进性的。

COPD是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增加的经济和社会负担。

COPD的患病率、发病率和死亡率，在不同的国家中各不相同。在美国，其患病人数大约为两千四百万，每年可造成约12万人死亡；并成为该国目前的第三大死亡原因。

在COPD的自然史中，经常会有疾病的急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生重要的影响。

本文将简要回顾COPD急性加重发作的特点、及其可能产生的影响；并概述与此类发作相关的风险人群、病因，及其目前的治疗措施和预防策略等。

COPD急性加重对患者的影响

COPD全球倡议（GOLD）对COPD急性加重的定义为：在疾病自然过程中所发生的一种事件。其特征是患者的基线呼吸困难、咳嗽和咳痰量等症状，发生了超出其日常波动情况的变化；这种事件一般呈急性方式发作，并需要对患者的日常药物治疗加以调整。

COPD急性加重给全球医疗保健系统带来了很大的负担；并成为患者发病、死亡、和健康状况不佳的重要原因。此外，其也是COPD患者住院的主要原因。

在COPD的所有医疗花费中，有超过50%的费用被用在了与COPD急性加重相关的医疗服务当中。例如，COPD急性加重是英国内科患者最常见的住院原因，约占到了所有住院患者的15.9%；而且其给英国国家卫生系统带来了每年高达2.53亿英镑的费用。

COPD急性加重可能会给患者带来短期和长远的临床影响。一项评估COPD患者急性加重期症状恢复时间的研究表明，50%在社区内接受治疗的此类患者的急性加重症状，会在7天内恢复到其基线时的症状水平。

然而，有14%此类患者的症状，在其发作35天后仍没有恢复到基线水平，并且还有一些患者的症状，再也不能恢复到基线水平。

反复发作的急性加重与患者肺功能的加速下降相关，而这也是COPD的特征之一。一项研究显示，与没有或很少有急性加重的患者相比较，那些有频繁急性加重发作患者的1秒钟用力呼气容积（FEV1）下降量，分别为40.1毫升/年，和32.1毫升/年。

而最近一项为期3年的纵向队列研究也表明，在研究期间经历的急性加重与患者肺功能（FEV1）每次急性加重发作平均2毫升/年的额外下降相关。

此外，频繁的急性加重发作还与患者体力活动能力的下降、较差的生活质量，甚至死亡风险的增加等相关（图1）。  

      
  图1.COPD急性加重发作对患者的影响。

COPD急性加重的高危人群

表1显示了与COPD急性加重发作频率增加相关的危险因素。根据来自一些大型COPD队列研究的数据，如COPD基因研究和COPD纵向评估以确定其预测性替代终点（ECLIPSE）研究等，最近已出现了对COPD“急性加重”表型的描述。

 表1. COPD急性加重发作的危险因素

Hurst及其同事证实，COPD急性加重不是一种随机事件，而是一种容易在一定时间内簇集发生的事件。以至于在患者初次急性加重发作后的8周里，其常会有一个反复急性加重发作的高危期。

此外，针对ECLIPSE研究所招募的2138例急性加重患者的分析表明，随着COPD患者疾病严重程度的增加（根据肺活量测定指标定义），其急性加重发作也会更频繁（两次或两次以上）且更严重（与需要住院治疗相关）。

总的来说，在该研究第一年的随访中，那些病情程度处于II期、III期、和IV期阶段的患者，其出现频繁急性加重发作的比例分别为22%、33%、和47%。

同一研究还显示，患者既往的急性加重发作史，是预测GOLD各期COPD患者急性加重发作的最佳单一预测指标。而其他的预测因素则包括患者的健康状况，胃食管反流的存在，及其血液中白细胞（WBC）的增加等。

在就诊的患者中，呼吸困难事实上可以被定义为连续2年出现超过3个月/年的慢性咳嗽和咳痰。而这常与COPD患者更差的呼吸道症状和更多的急性加重发作相关。

COPD急性加重的原因

据估计，70%-80%的COPD急性加重是由病毒或细菌性呼吸道感染所引发（表2）。其余20%-30%的急性加重则与患者的环境污染暴露、或不明确的病因相关。

 表2. 与COPD急性加重相关的病原微生物

COPD急性加重也可能与其他的医疗状况相混淆。例如，在偶尔的情况下，充血性心力衰竭和肺炎的存在，可能很难与COPD的急性加重发作相区分。这是因为，在病情严重的情况下，这些疾病的特征性影像学表现可能会被掩盖。而且上述两种疾病，以及其他多种并存的疾病，也可能只是COPD急性加重患者的一些并发症。

此外，就诊患者的呼吸困难症状，实际上可能是相关的多种并存疾病的综合表现，而不一定就是真的COPD急性加重发作。因此，在处理COPD急性加重患者时，应始终牢记这些可能的问题。

有限的一些研究表明，深静脉血栓形成和肺栓塞与COPD患者的急性加重发作相关。Rizkallah等对五个观察性研究的荟萃分析，曾描述了COPD急性加重发作与肺栓塞之间的关系。该荟萃分析显示，在550例COPD急性加重的患者中，肺栓塞的发生率为20%；而在住院的此类患者中，其患病率更高，并达到了25%。

COPD急性加重的管理策略

COPD急性加重的管理目标是要减少患者当前急性加重发作所带来的危害，并预防后续急性加重发作的发生。

根据急性加重发作的严重程度，此类患者可以分别在门诊或住院部接受治疗。但在大多数情况下，此类患者采用门诊的药物治疗就足够了。其相关的治疗药物，通常包括支气管扩张剂、糖皮质激素和抗生素等。

根据现有的证据，急性加重发作的早期发现和积极快速的治疗，是确保患者取得最佳预后的必备条件。

但令人遗憾的是，许多COPD患者未能将其急性加重发作及时报告给他们的卫生保健提供者。因此，在尝试建立一个可以帮助患者，在其COPD急性加重早期就开始寻求医疗帮助的自我管理计划时，必须教育患者学会识别其急性加重的早期信号和症状。

药物干预

以下将对几种常用于COPD急性加重治疗的干预药物作一概述。

吸入支气管扩张剂。短效吸入性β2受体受体激动剂（SABA）和抗胆碱能药物（短效的毒蕈碱受体拮抗剂，SAMA）仍然是COPD患者急性加重期间，用于气流阻塞和对症治疗的主要支柱。

其中，SABA类药，如沙丁胺醇等，主要通过增加气道平滑肌细胞内环磷酸腺苷的浓度而起效；而异丙托溴铵等SAMA类药，则属非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂。

没有证据表明上述两类短效支气管扩张剂，在改善患者的肺功能方面存在差异。有研究表明，这两类药均可以在用药后的90分钟内，使患者的FEV1取得150~250毫升的改善。

SABA一般在吸入5分钟内开始起效，并在30分钟内达到作用高峰。相比较之下，异丙托溴铵的起效时间一般为吸入10~15分钟后，并在30~60分钟时达到作用高峰。这两类药的支气管扩张作用均在用药2–3小时后开始下降，但根据个体特点的不同，其作用持续时间可长达4–6小时。

在治疗COPD急性加重发作时，短效支气管扩张剂联合应用的有效性仍存在争议。一项针对稳定期COPD患者的研究表明，同时使用SABA和SAMA，对于此类患者的疗效要优于其中任一制剂的单独应用。而与此不同，另一项相关研究则显示，短效支气管扩张剂相继给药的联合治疗方法，不能为COPD急性加重患者提供额外的益处。

一项针对短效支气管扩张剂给药方式的系统回顾研究表明，在改善使用者FEV1的效果方面，手持式定量吸入器（MDI）与采用良好吸入器技术（有或无储雾器）的雾化器之间，无显著的差异。然而，由于危重的COPD患者可能无法正确使用MDI，所以，此类患者的短效支气管扩张剂一般都是通过雾化器方式给药。

长效支气管扩张剂在COPD患者中的使用，已经被限制在病情稳定患者的维持治疗。然而，快速起效的长效吸入性β2受体激动剂（LABA）福莫特罗，也已被建议以剂量渐增的方式用于COPD急性加重的治疗。

尽管在事实上，人们对高剂量福莫特罗的耐受性良好，但该药的应用是否可以代替COPD急性加重期患者对短效支气管扩张药物的需求，目前仍不清楚。

抗生素。超过半数的COPD急性加重的是由那些平时即定植于呼吸道的细菌感染所引起。如流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他莫拉菌等。对于抗生素是否应常规用于COPD急性加重发作治疗的问题，目前仍然是悬而未决。

但有证据支持对于有细菌感染征象（如痰量增加）的急性加重发作患者使用抗生素治疗。例如，一项针对现有的极少数安慰剂对照研究所做的系统回顾分析表明，抗生素治疗可使受试者的短期死亡风险减少77%，并使其治疗失败、和脓痰风险分别减少53%、和44%。

很多口服抗菌药物已被批准用于COPD急性加重发作的治疗。而且这些治疗通常是基于经验，而不是痰培养。痰革兰氏染色检查可以为人们提供患者痰液中细菌数的半定量信息；而细菌培养通常只能提供有关微生物特征方面的信息，且无法区分其是普通定植菌还是造成感染的病原菌。

相关抗生素的选择可受到多种因素的影响，其中包括急性加重发作的严重程度、之前的抗生素和全身性类固醇药物使用，以及是否存在潜在的结构性肺部疾病（如支气管扩张）等。

对于不存在病原菌高耐药风险的、简单的急性加重发作患者而言，可以选用大环内酯类抗生素或β-内酰胺类药物治疗。然而，由于50%以上的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌菌种可以产生β-内酰胺酶，所以，在选用β-内酰胺类抗生素时，应该联用β-内酰胺酶抑制剂。

由于耐药菌出现率的上升，COPD急性加重发作期患者的抗生素治疗选择，最近受到了挑战。这在那些严重急性加重发作患者，以及之前接受过抗生素和口服糖皮质激素治疗的患者中尤其明显。

在这种情况下，推荐选用能有效对抗流感嗜血杆菌和肺炎链球菌耐药菌株的广谱抗生素，如新的氟喹诺酮类药物等。而对于那些存在潜在的结构性肺部疾病（如支气管扩张症）的患者，则应考虑选用那些对假单胞菌有效的抗生素。

如果患者有明显的全身症状，如发热等，应排除其肺炎的可能，并建议选用一种广谱抗生素进行治疗。

一项针对COPD急性加重患者抗生素治疗疗程的荟萃分析显示，对于那些轻度至中度急性加重发作的慢性支气管炎和COPD患者而言，小于5天的短程抗生素治疗与常规的较长期抗生素治疗相比较，其疗效无明显差异。

最近，人们对于抗生素吸入疗法，在COPD治疗和预防中的使用产生了一定的兴趣。然而，迄今为止，还没有任何研究得出了，可以将其纳入COPD急性加重治疗指南的确切性证据。

目前，已有一些有关妥布霉素吸入治疗，在那些呼吸道具有多重耐药铜绿假单胞菌定植的重度COPD（GOLD分级，3–4级）患者中使用的资料。然而，这些研究只显示其可以减少受试者痰液中的炎症标志物，及其细菌菌落计数；而其他的终点事件则没有改变。

糖皮质激素。全身性皮质类固醇激素在COPD急性加重发作治疗中的作用，也仍然是存有争议的。目前仍没有强力的证据可指导人们选择合适的病人，合理的用药方式，及其恰当的疗程。但有证据显示，当用于COPD急性加重期的治疗时，全身性糖皮质激素可加快患者的康复，并减少其治疗失败。

糖皮质激素的最佳剂量和治疗时间一直没有得到很好的确立。GOLD指南推荐的剂量为，泼尼松龙，每日30~40mg（或等效量），最好是通过口服给药，持续10~14天。

一项随机对照试验比较了9天递减剂量的口服泼尼松治疗与安慰剂治疗，对COPD急性加重患者的疗效。结果显示，与安慰剂组相比较，治疗组患者有更快速的FEV1改善，和低氧血症的缓解（治疗第3天和第10天，与第1天相比较）。

与此相似，另一项研究比较了为期10天的40毫克强的松口服治疗，与安慰剂治疗的疗效。结果显示，该疗法可减少受试者在30天时的总体复发率（27%对43%，需要治疗的病例数为6）；改善其使用支气管扩张剂后的FEV1（34%对15%，也就是300毫升对160毫升）和呼吸困难；但其对患者的住院率和死亡率无明显影响。

在该研究中，失眠组患者报告其失眠加重；食欲和体重增加；并有增加受试者抑郁和焦虑发生率的倾向。

在迄今最大的、针对COPD急性加重住院患者的研究中，受试者分别接受了安慰剂或以下治疗。即：甲基强的松龙125毫克静脉注射，每日四次；3天之后改为2周或8周递减剂量的口服泼尼松治疗（起始量为60毫克，每天一次）。

结果显示，与安慰剂组患者相比较，激素组受试者在治疗30天（33%和23%）和90天（48%和37%）时的治疗失败率均有显著降低；但在6个月时这一差异即不明显。此外，与安慰剂组患者相比较，激素组受试者的住院时间缩短了1天；其在治疗第1天时的FEV1也有更快的改善（约100毫升），但在治疗开始后2周时，这种改善的差异即不明显。

不良事件在激素治疗组受试者中更为明显，其中67%的患者出现糖尿病（包括15%的需要治疗的高血糖）。此外，采用8周口服泼尼松治疗组患者出现继发感染的比例也较高。而激素治疗的持续时间（2周vs 8周）并不影响上述的研究终点事件。

吸入糖皮质激素（ICS）在COPD急性加重发作治疗中的作用甚至更不明确。最近一项针对住院患者的随机对照试验，比较了雾化吸入浓度为0.5毫克/毫升的布地奈德、或口服泼尼松龙，或安慰剂治疗，对于因中度至重度急性加重发作而住院的重度COPD患者的疗效。

其中，吸入布地奈德的用法为，2毫克，每日四次，连用3天；继以每天2毫克，连用7天；而口服泼尼松龙的用法为，30毫克，每日两次，连用3天；继以40毫克，每日一次，连用7天。

结果显示，ICS组患者与口服泼尼松龙组受试者，表现出了同样程度的FEV1改善；2组患者的住院时间也相似；但口服类固醇激素组患者有更多的高血糖事件。

另一个针对COPD急性加重门诊治疗的随机试验，比较了吸入布地奈德/福莫特罗治疗，与泼尼松龙联合福莫特罗治疗，对于相关受试者的疗效。结果显示，两组患者具有相似的FEV1改善效果；而且在随访期内的症状，生活质量，治疗失败率，以及对缓解症状药物的需要等方面，2组患者间也没有明显差异。

目前，还没有临床，生化或功能方面的指标，可以清楚地识别那些患者可能会对皮质类固醇激素治疗有更好的反应。虽然已经证明激素对于稳定期COPD患者气道内的细胞因子没有影响，但已有两项研究报告，口服类固醇激素2周后，可使患者气道内的嗜酸性粒细胞炎症标志物，及其血清C-反应蛋白水平下降。此外，也有研究显示，轻度至中度COPD急性加重患者的嗜酸性粒细胞数量会有增加。

氧疗。COPD急性加重患者往往存在低氧血症，所以，氧气疗法对此类患者是有益的。由于慢性低氧血症患者在接受高流量氧气治疗时，可能会出现通气/灌注不匹配现象，因而，此类患者氧疗的主要的目标，应是在不增加患者通气/灌注不匹配现象的前提下，改善其低氧血症。

在COPD严重急性加重发作期间，应对患者的动脉氧张力和二氧化碳张力、pH值等动脉血气分析指标，以及患者的血氧饱和度走势等进行监测，并及时对其氧疗参数做出相应调整。住院患者氧疗的目标是维持其动脉血氧分压（PaO2）在60毫米汞柱，或血氧饱和度在90%，以防止组织缺氧，并维持患者细胞的氧化活动。

但值得注意的是，将此类患者的PaO2提得过高（远远大于60毫米汞柱），其所能提供的额外益处很少；且可能增加患者发生二氧化碳潴留，乃至急性高碳酸性呼吸衰竭的风险。

甲基黄嘌呤衍生物。静脉注射甲基黄嘌呤衍生物（茶碱或氨茶碱）一般被认为是COPD急性加重发作的第二线治疗。仅适用于对短效支气管扩张剂反应不佳，且经过适当选择的病人。

甲基黄嘌呤衍生物的副作用明显；而且其在改善患者的肺功能和临床终点事件方面，只有中度、且不太一致的疗效。因此，一般不建议将此类药物用于急性加重发作患者的早期治疗。

祛痰药。许多研究评估了氨溴索，厄多司坦，羧甲司坦，碘甘油等粘液溶解剂和抗氧化剂，对于COPD急性加重患者的疗效，并得出了有争议的研究结果。

总体而言，粘液溶解剂治疗虽可能会使一些有粘痰的患者受益，但其整体效果似乎很小；因此，目前没有推荐这类药物的在CIPD急性加重患者中的广泛应用。

辅助疗法。根据病人临床状况的不同，对于应用利尿剂的患者，应特别注意对其进行适当的补水。此外，抗凝剂的应用，合并症的治疗，以及和营养方面相关的问题等，也应加以考虑。无论何时，医疗保健提供者都应大力加强对患者主动吸烟的严格管控措施。

应限制COPD急性加重患者使用对感觉中枢有抑制作用的药物，如麻醉药、苯二氮卓类及其他镇静安眠药等。如果必需要用时，也应极其小心。

非药物性干预

胸部物理治疗。最初认为，胸部叩击治疗可增加COPD急性加重期住院患者的痰液清除，并改善其呼吸道症状。然而，尽管这种方法对于支气管扩张，及囊性肺纤维化患者非常有益，但其在COPD急性加重患者中的使用效果仍值得怀疑。所以，GOLD目前的COPD治疗指南，没有对该方法进行推荐。

通气支持。对于那些尽管采用了最佳的药物治疗方案，但仍伴有急性呼吸衰竭的COPD急性加重患者而言，通气支持治疗的主要目标是要降低患者的死亡率和发病率，并缓解其症状。机械通气的方式包括使用不同模式的非侵入性或侵入性的（传统的）机械通气两大类。

而在事实上，其主要是采用使用鼻罩或面罩等正压装置（目前不推荐负压通气）实施的无创通气；或通过气管插管或气管切开实施的有创通气。

无创正压通气（NIV）的实施，是COPD急性加重期患者通气支持治疗的一项重大进展。现已证实，NIV技术可以改善此类患者的急性呼吸性酸中毒（增加患者的pH，并降低其动脉血二氧化碳分压）；降低其呼吸频率、呼吸作功，及其呼吸困难的严重程度；并能减少患者的住院时间，及其呼吸机相关性肺炎等并发症。

NIV不仅可以避免患者接受插管治疗，而且还能大幅减少严重COPD急性加重期患者的死亡率。此外，最近的一项随机试验证实，在COPD急性加重患者中，使用氦氧混合气进行无创通气支持治疗，不能取得额外的收益。

目前，NIV这种形式的通气支持治疗，已经成为重症监护室（ICU）环境下，训练有素的工作人员常见的做法。但该方法的使用也存在一些禁忌症，包括呼吸停止，心脏机能不稳定，患者存在较高的误吸风险，以及无法适应通气装置的使用等。

如果患者存在无创通气的禁忌症，或使用无创通气的效果不佳，则可能需要对其进行气管插管和有创机械通气支持。尽管有关COPD急性加重期有创机械通气治疗的详细讨论，不属于本文的讨论范围。但在实施此类通气的过程中，一定要注意避免过度通气所造成的气压伤和容积伤。

而避免此类损伤的方法，包括对气管插管的患者进行适当的镇静；以及实施控制性的低通气策略，以等待其他减少气道阻塞的治疗起效等。

使COPD急性加重患者脱离呼吸机治疗，可能是一个非常困难和长期的过程，最好的脱机方法—压力支持的T管试验（pressure support of T-piece trial）仍然是一个有待讨论的问题。对于拔管失败的COPD患者而言，采用NIV可帮助其尽早脱机，并降低患者的再插管率及死亡率。

而Ferrer等的研究显示，对于那些在自主呼吸试验期间出现高碳酸血症的患者而言，在拔管后早期使用NIV，可减少其呼吸衰竭的发生风险，并降低其90天时的死亡率。

患者的出院与随访

虽然有研究显示，那些在呼吸科医师较多、且救护更有条理的医疗单位内住院的COPD急性加重患者，具有较低的死亡率和较少的住院天数；但迄今并无足够的临床数据，可以明确此类患者最佳的住院治疗时间到底应该是多久？

在住院期间，以及出院前，患者就应开始优化其COPD治疗方案。其中包括使用长效支气管扩张剂，联用或不联用ICS。对患者的出院后随访，应包括为其提供戒烟咨询，监测其吸入器使用技术，药物的有效性，及其肺功能参数的变化等。

COPD急性加重的预防策略

COPD急性加重对患者临床预后及其经济负担的重大影响，迫使临床医生必须尽力预防其急性加重的发生。目前的相关指南明确指出，预防COPD急性加重发生，应是COPD管理过程中的一个主要目标。

被建议用于预防COPD急性加重发作的方法已有很多（表3），其中包括了药物和非药物的干预措施。以下我们将对这些方法进行详细的说明。

表3. COPD急性加重的预防策略

ACE=血管紧张素转换酶；ICS=吸入糖皮质激素；LABA=长效吸入性β2激动剂；LAMA=长效毒蕈碱受体拮抗剂；NTHi=不可分型流感嗜血杆菌。

非药物治疗的策略

戒烟。戒烟是对COPD自然史影响最大的干预措施。一项评估戒烟因素对肺部健康影响的研究结果表明，如果能投入足够的勇气和时间来致力于戒烟，则有25%吸烟者可以实现长期戒烟的目标。

一项在美国23497名退伍军人中进行的研究表明，戒烟与COPD急性加重风险的降低相关；而其风险降低的程度则取决于受试者戒烟时间的长短。另一项针对所有可用相关文献的系统性综述研究，也得出了以下的结论，即：与持续吸烟者相比较，即使是对那些重度COPD的患者而言，戒烟也可以减缓其肺功能下降的速度，并改善其生存率。

最近的一项研究评估了COPD患者实施戒烟计划的成本-效益比。结果显示，强力的戒烟计划与受试者较少的平均恶化次数（0.38次，对0.60次）和住院日数（0.39天，对1天）；以及较高的戒烟成功率（20%，对9%）和较低的总成本相关。

疫苗。目前，一般建议所有严重的COPD患者都要常规接种流感和肺炎球菌疫苗。并有一些研究已经评估了此类患者使用上述疫苗的效果。例如，一项研究回顾了在一个老年慢性肺疾病患者队列中接种流感疫苗的效果。结果显示，流感疫苗的接种与受试者较少的门诊和住院次数，以及较低的死亡率相关；因而可为患者带来显著的健康收益。

在一项利用Cochrane系统评价资料库进行的分析中，研究者共纳入了在COPD患者中开展的4项研究。结果显示，没有发现接种抗肺炎球菌疫苗对受试者有效的证据。

然而，另一项评估23种血清型肺炎球菌多糖疫苗，在COPD患者中应用效果的研究则显示：与安慰剂组受试者相比较，对于那些年龄小于65岁，或存在严重气流阻塞的COPD患者而言，接种该疫苗可有效预防其社区获得性肺炎的发生。但在该研究中，2组受试者之间的死亡率并无显著性差异。

而对于肺炎球菌疫苗在65岁以上COPD患者中的使用效果，也仍然需要有较大、且设计良好的研究来加以评估。

除上述外，也有报告提示免疫刺激剂可减少COPD急性加重发作的频率。一项针对免疫刺激剂OM-85（一种脱毒的口服免疫活性细菌提取物）的研究显示，其可以减少COPD患者因急性严重发作所致的并发症，并降低患者的住院率；而其后续研究也证实了使用该制剂可产生的经济效益。

最近的一项随机研究同样证实了此类患者应用该药的益处，只是该研究中患者的病理状况有很大的差异。

一项纳入了13个相关试验、共涉及2066例受试者的系统回顾研究显示，COPD患者应用免疫刺激剂并没有一致的获益证据。因此，尽管OM-85目前已经在欧洲投入了临床应用，但要确定其在COPD治疗中的应用地位，还需要有进一步的研究，来阐明这个免疫刺激剂的作用机制。

肺康复。关于肺康复有效性的证据是非常强的，但与其他更直接的预后指标（如运动能力和健康状况）相比较，较少有研究将肺康复对患者急性加重频率的影响，作为其终点事件。而且，考虑到此类研究需要受试者停止足够长时间的康复治疗直到其急性加重发生，所带来的伦理问题，即使在目前要进行这样的研究也并不容易。

呼吸康复治疗可以通过以下方法对COPD患者急性加重的相关危险因素进行处理，进而改善相关患者的预后。这些方法包括：降低运动量，减少焦虑和抑郁，减少中枢对呼吸困难的敏感性，以及减少患者的动态肺过度充气等。

最有说服力的证据，来自于几年前在英国南威尔士地区进行的一项前瞻性随机对照试验，该研究显示，那些接受肺康复治疗患者的平均住院时间为10.4天；而相比之下，那些被随机指派到常规治疗组患者的平均住院时间则为21天。

此外，Puhan等对包括了230例患者的六个试验结果的综合分析表明，呼吸康复治疗可减少相关患者的住院风险和死亡率，其汇总后的相对危险度分别为0.26、和0.45。

疾病管理和患者教育。自我管理干预措施可改善许多慢性疾病患者的多种预后指标。在COPD人群中进行的研究也表明：建立一个简单的疾病管理计划，并加强对患者有关COPD急性加重症状的识别、和及早寻求帮助方面的教育，的确能减少相关患者的住院和急诊次数，并有助于降低医疗保健服务系统的相关费用。

然而，最近的一项随机试验引发了人们对上述研究结果的争论。因为该研究提示，对COPD患者实施相关的家庭教育和管理计划，并不能减少其因COPD急性加重发作所致的住院；而且出人意料的是，其反而能增加患者的总体死亡率。所以，还需要有更多的研究，来澄清疾病管理和患者教育计划，对于减少COPD急性加重发作所能起到的作用。

药物干预策略

表4显示了相关药物干预措施的比较数据及其减少COPD急性加重发作频率的效果。以下将对这些方法进行详细的说明。

表4.对药物治疗减少COPD急性加重频率的比较数据

ICS=吸入糖皮质激素；LABA=长效吸入性β2激动剂；LABA=长效毒蕈碱受体拮抗剂；PDE4=磷酸二酯酶4抑制剂。

长效支气管扩张剂。在长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）方面，现已证实长效抗胆碱能药—噻托溴铵的使用，对于减少COPD的急性加重发作有显著的效果。

了解噻托溴铵对肺功能潜在的长期影响（UPLIFT）试验，共纳入了5993例患者。其中，2987例在噻托溴铵治疗组；3006例在安慰剂对照组。该研究结果表明，噻托溴铵与受试者在4年的随访期内，平均急性加重发作次数14%的减少相关。

最近公布的噻托溴铵预防急性加重发作POET-COPD试验，是一项为期1年的、随机、双盲、双模拟，平行对照试验。其研究对象主要为此前一年中有急性加重发作的中度到极重度COPD患者。

该实验比较了噻托溴铵（18微克，每日一次），与沙美特罗（50微克，每日两次）治疗，对于减少受试者中度或重度急性加重发作的疗效。试验结果表明，在延长受试者的首次急性加重发作时间方面，噻托溴铵的效果要优于沙美特罗。

而其他长效抗胆碱能制剂（其中一些尚处在临床开发阶段），在预防COPD急性加重方面的地位，还没有得到很好的明确。这些药物包括阿地溴铵（Aclidinium Bromide）、 格隆溴铵（glycopyrronium）、以及umeclidinium等。

在LABA方面，现已证明，将沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，用于COPD的维持治疗时，可减少患者COPD的急性加重频率。

最近一项纳入了17个随机临床试验的荟萃分析，评估了LABA对于COPD患者急性加重的疗效。结果显示，与安慰剂相比较，沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，可显著减少COPD患者的急性加重发作。

其中，无论是否联用ICS，沙美特罗治疗均能显著减少相关患者的COPD急性加重频率。其汇总后的OR值分别为0.79和0.80。

与每天两次应用的LABA相比较，具有超长作用持续时间，以及快速起效特点的新型LABA（超LABA）可以为患者提供更好的疗效和依从性。此类药物多具有24小时的支气管扩张作用，以及良好的安全性。

几种显示出具有每日一次用药可能的新型超LABA正在开发中。而目前唯一获得批准的超LABA只有茚达特罗。相信，随着更多此类药物研发的完成，以及更多安全性、及其长期数据的积累，此类药物在COPD治疗中的应用将会增加。

在LABA/LAMA的联合应用方面，一些用于COPD维持治疗的此类药物正在研发之中，其中包括茚达特罗/格隆溴铵，福莫特罗/阿地溴铵，维兰特罗/umeclidinium，以及茚达特罗/噻托溴铵等。但这些药物在预防COPD急性加重方面的作用，还没有得到很好的定义，所以需要进一步的评估。

吸入性糖皮质激素。针对ICS的研究结果比较一致，其一般可使COPD患者急性加重的发作频率减少25%；而且GOLD指南也推荐其此类目的的应用。

欧洲阻塞性肺疾病吸入类固醇激素（ISOLDE）试验，评估了氟替卡松治疗对于751例COPD患者的急性加重发作的长期影响。结果显示，与安慰剂组受试者相比较，丙酸氟替卡松组患者的中位数急性加重发作频率减少了25%（1.32次/年，对 0.99次/年）。

然而，目前的指南不建议将ICS独立用于COPD的维持治疗，因为当ICS与LABA合用时，其效果会有显著的改善。

ICS/LABA联用。来自TORCH的研究结果表明，在降低患者的中、重度急性加重风险，以及降低患者需要全身性类固醇治疗的急性加重发作方面，所有活性药物治疗组的效果，均显著优于安慰剂组。而且，在减少需要住院的急性加重风险方面，联合治疗、以及沙美特罗治疗的效果，也显著优于安慰剂。

由Anzueto等进行的一项研究，比较了丙酸氟替卡松/沙美特罗（250/50μg ）联合治疗，与单用沙美特罗治疗时的效果。结果显示，联合治疗能显著减少COPD患者的中度/重度急性加重发作、救援性的沙丁胺醇使用、夜间觉醒次数，及其呼吸困难评分等。因此，该研究结果为COPD患者使用联合疗法预防其急性加重发作提供了支持。

最近发表的一项为期12个月的、随机、双盲、双模拟、平行组别的多中心研究，评估了布地奈德/福莫特罗增压MDI治疗，对于COPD急性加重发作的影响。结果显示，320/9和160 /9两种剂量的布地奈德/福莫特罗都能减少受试者的急性加重发作频率（每患者治疗年的发作次数）；而与福莫特罗单用时相比较，其减少幅度分别达到了34.6%和25.9%。

一项纳入了四个临床试验的系统回顾研究，评估了布地奈德和福莫特罗联合治疗，对相关患者的疗效。结果显示，对于具有急性加重发作史的中度或重度COPD患者而言，联合治疗可以改善其各种与COPD相关的终点事件，其中包括肺功能和健康相关的生活质量等。而且与这些制剂中各个组分单用或安慰剂治疗相比较，联合治疗也能减少受试者的急性加重发作次数。

最近公布的两个复制的、为其1年的、双盲、平行组别试验，评估了在维兰特罗基础上添加糠酸氟替卡松对相关患者的疗效。结果显示，在维兰特罗基础上添加一种ICS，与COPD患者的中、重度急性加重发作频率减少相关；但其同时也会增加受试者的肺炎风险。

磷酸二酯酶4抑制剂。虽然茶碱仍然是目前最广泛使用的非特异性磷酸二酯酶抑制剂，但有关其对COPD急性加重方面疗效的数据却很少。相比之下，更为特异性的磷酸二酯酶4抑制剂，在这方面的情况也好不了多少。

磷酸二酯酶4抑制剂有许多吸引人的的药理特性，其可能会潜在地减少COPD患者急性加重可能性。但迄今为止，很少有公开发表的数据来支持其这一作用。

一些未发表的临床试验已对西洛司特（Cilomilast）展开了研究。其相关情况可通过访问美国食品和药物管理局网站（HTTP：// www.fda.gov）来获取。总体来看，该药与安慰剂相比较，可使受试者的肺功能有很小的改善（32毫升）；而且对患者的急性加重发作频率没有影响。

最近有研究证实，使用属于该类别的另一个药物—罗氟司特治疗1年，可减少那些患有重度COPD、慢性支气管炎，且以前有过急性加重发作史患者的总体中、重度急性加重发作频率；并改善患者的FEV1。而该疗法的副作用，也在可接受的范围之内。

抗氧化剂和痰液溶解剂。羧甲司坦是一种具有抗炎和抗氧化特性的痰液溶解剂。PEACE试验曾研究了其对COPD急性加重的影响。结果显示，治疗组的急性加重发作率明显降低。其在羧甲司坦组和安慰剂组受试者中的1年急性加重累计数，分别为325次和439次；

N-乙酰半胱氨酸（NAC）已被证明在体内有明显的抗氧化作用，而这为其用于COPD急性加重发作的预防提供了诱人的生物学机制。一项针对现有证据的系统综述研究表明，NAC对于COPD急性加重的预防有明显的效果。

但完成得很好的一项为期3年、涉及523例患者的前瞻性随机对照试验（BRONCHUS）则发现，那些被随机到NAC组患者的急性加重发作频率与安慰剂组患者之间无明显差异。

亚组分析表明，那些被随机到NAC组，且没有接受伴随的ICS治疗的患者，具有较少的中度或严重急性加重发作（0.76次/年，对1.11次/年）；但这个结论还需要有前瞻性的研究来加以验证。

新近在香港进行的一项为期一年的双盲、安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比较，NAC治疗可显著改善受试者的用力呼气流量（从25%到75%），和急性加重发作频率（0.96次/年，对1.71次/年）；并有使患者住院率减少的倾向（0.5次/年，对0.8次/年）。

抗生素。预防COPD患者感染性急性加重发作的另一种方法是预防性地使用抗生素。在各类抗生素之间，大环内酯类药物（包括红霉素，阿奇霉素和克拉霉素）作为COPD的预防性抗生素应用，尤其具有吸引力。因为这类药除了有直接的抗菌作用外，其也被证明具有潜在的免疫调节和抗炎等有益的作用。

Alber等报告了一项采用每日服用阿奇霉素预防COPD患者急性加重发作的重要研究。在该项多中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机试验中，研究者比较了阿奇霉素（570例）与安慰剂（572例）治疗，对病情相似的COPD患者急性加重发作的预防效果。

结果显示，阿奇霉素组与安慰剂组受试者出现第一次急性加重发作的中位时间，分别为174天和266天，2组间比较存在着显著的差异。

研究者还注意到，阿奇霉素组与安慰剂组受试者的急性加重发作频率分别为1.48次/患者年、和1.83次/患者年，其危险比为0.73。虽经适当的标准治疗，其急性加重发作次数仍在2次或2次以上的COPD患者，是实施这种预防性治疗方法的潜在适应症。然而，大环内酯类抗生素用于COPD急性加重发作预防时的最佳疗程和剂量，目前仍然不明确。

在最近的另一项研究（PULSE）中，Sethi等评估了使用脉冲式莫西沙星治疗（400毫克/天，连用5天；每8周重复1疗程；共用6疗程），对于预防COPD急性加重发作的疗效。结果显示，该疗法可使患者急性加重发作的几率减少20%；而对于那些在基线时表现为脓痰的受试者而言，其减少幅度可达到44%。

尽管PULSE研究表明了间歇性莫西沙星治疗，是预防COPD患者急性加重发作的有效选项，但还需有进一步的研究，来明确该疗法的最佳适用人群、及其最佳剂量和疗程等。

上述研究也引发了人们通过可能的抗生素吸入使用，来减少COPD急性加重发作风险的兴趣。目前，已有一些研究正在评估吸入抗生素治疗，对于COPD患者急性加重发作的预防作用。

维生素D。一项最近的随机试验评估了COPD患者补充维生素D，对于其急性加重发作频率的影响。结果显示其不能使受试者的急性加重发作出现统计学意义上的显着减少。但亚组分析显示，在那些维生素D水平极低的亚组患者中，该疗法的确能使其COPD急性加重频率有所降低。

但要形成使用维生素补充方法来减少COPD急性加重发作的应用指南，还需要有更进一步的深入研究。

心血管药物对COPD急性加重的影响。多项观察性研究评估了他汀类药物/β受体阻滞剂、以及血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂等，对于预防COPD急性加重发作的效果。

有来自观察性研究和一项随机对照试验的证据显示，他汀类药物可以降低COPD患者的发病率和死亡率。为了阐明他汀类药物对COPD的影响，一项大规模的前瞻性随机对照试验（STATCOPE）正在进行中，其结果也即将公布。

多项研究已经表明了β受体阻滞剂对于减少COPD患者急性加重频率的有益影响，而这一结果与此前人们普遍认为的，β受体阻滞剂可能对COPD患者有害的想法完全相反。

最近的研究数据也显示，COPD急性加重患者使用β受体阻滞剂后，可出现死亡率的下降。据推测，β受体阻滞剂的这种作用，可能与其具有心肺双重保护性能有关。但这些结果还需要有进一步的前瞻性试验来加以验证。

结论

COPD急性加重发作通常由呼吸道感染所引发，其是患者发病、健康状况受损和死亡的一个重要原因。慢性阻塞性肺病管理的一个主要目标，就是要减少其与患者急性加重相关的发病，进而提高这种致残性疾病患者的生活质量。

虽然目前有许多的药物和非药物干预措施可用于预防COPD急性加重的发生，但这些措施对于患者急性加重发作频率的减少程度仍然有限。因此，这凸显了人们对于研发新型干预措施的迫切需要；也提示我们需要有更多设计良好、并具有足够说服力的随机试验，来加深相关的了解。