不同严重程度的哮喘患者的外周膜性细支气管，即小气道（直径小于2mm），常出现病理性改变。但是哮喘患者的小气道病变并不简单，有研究证实，不同等级的小气道病变与疾病的严重程度相关，表明小气道病变可以引起哮喘的临床症状。截止目前，在检测小气道病变方面，尚无得到一致认可的检测方法和/或检测流程。
但是部分功能性检测手段和炎症指标可以用于小气道功能的检测。临场医生和研究人员在面对哮喘患者的时候，需要考虑是否存在小气道病变，面对难治性哮喘患者更是如此。主要存在小气道病变的哮喘亚型不仅仅是推测，这一类型哮喘尤其独特的病理生理特征和治疗指征。
为了对哮喘患者小气道病变的资料进行总结，并从中找出检测小气道病变的可靠方法，以及明确存在小气道病变的哮喘患者的临床表现，来自意大利费拉拉大学的Marco Contoli等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的Curr Opin Pulm Med杂志上。
哮喘患者小气道病变评估：气道炎症
小气道是指普通的检查方法难以企及的那一部分气道。为了直接检测小气道的生物标记物，需要通过侵入性手段获取的外周标本，如手术切除和经支气管活检。尽管以往此类有创方法，被认为是评估哮喘小气道的重要方法，在探索性研究中依然采用，但却并不适于临床。
采用这些有创的检查方法，可以让我们发现哮喘的主要病变（炎症和气道重塑）也存在于哮喘患者的外周气道。对死于重症哮喘患者进行尸检可见，其外周气道严重的炎症细胞浸润，痰栓和气道重塑。接受肺切除术的重症哮喘患者的手术标本或经支气管活检标本均显示，与大气道相比，小气道的嗜酸粒细胞和辅助T细胞2极性CD4+T淋巴细胞增多和炎症细胞的数量更多。
众所周知，气道重塑为哮喘患者气道病变的特征之一。但气道重塑的表现，如动脉外膜、粘膜下层、肌层和基底膜增厚，可见于重症哮喘患者或因哮喘死亡患者的外周气道。直接评估轻度哮喘患者小气道病变的研究少之又少。这些仅有的研究发现，轻度哮喘患者的小气道也存在气道炎症、气道重塑和基底膜增厚，表明不同严重程度的哮喘患者均存在小气道病变。
出于伦理的考虑，有创方法来直接检测哮喘的小气道病变在哮喘患者中的广泛应用，尤其是轻度哮喘患者中的应用，受到了一定的限制。为了克服这一缺陷，研究者们研发了更加精细的检测方法。
不同流速、单次呼气所测得的呼出气NO浓度能够直接检测外周气道炎症。有了这一技术，再结合数学模型，就能够区分支气管和肺泡间NO水平的差别，从而间接对外周气道炎症进行评估。肺泡NO水平与外周气道炎症标记物水平相关，如哮喘患者的嗜酸粒细胞阳离子蛋白水平和支气管肺泡灌洗液中的嗜酸粒细胞数。
小气道病变评估：病理生理改变
在正常情况下，小气道对气流阻塞的影响并不大，但哮喘患者中，小气道病变会显著增加气流阻力。有研究证实，在纤支镜的末端增加一个导管，能够检测气道阻力，该方法所检测到的哮喘患者的外周气道的气道阻力为正常人的10倍。Wagner等还发现，与正常对照组相比，哮喘患者接受组胺激发后，其外周气道反应性更高。
近期，Van der Velden等发现，采用楔形支气管镜直接检测，可以确定绵羊哮喘模型存在过敏原（屋尘螨）和非过敏原（乙酰甲胆碱）引起的气道高反应性。考虑侵入性检测方法的局限性，越来越多的功能性检测方法，尤其是小气道功能检测，被研发出来。
从功能方面考虑，小气道病变会引起外周气道通气的不均一性，气道闭合过早和气体潴留。功能性检测能够间接检测这些气道病变。
哮喘患者的残气量与外周气道阻力（支气管内镜导管插入直接检测）和高分辨率CT检测的气体潴留指标相关。因此，残气量增加和残气量/肺总量比值（更为精确）高于正常值上限，有效提示气体潴留。此外，用力肺活量（FVC）与残气量/TLC呈负相关，表明FVC能够作为气体潴留的标志物，可以作为肺容量检测的补充。
其他的肺功能检测指标也可作为小气道功能的标记物。有研究证实，25-75%FVC时的用力呼气流速(FEF25-75)能够有效提示小气道功能，但该指标是否能够反映小气道功能的真实情况尚存在争议。针对FEF25-75的研究结果之间差异较大，FEF25-75容易受到大气道阻塞和容量变化的影响。
此外，该指标与其他的气体潴留指标（FVC和残气量/TLC）和纤支镜肺活检发现的小气道炎症之间并无相关。综合考虑，由于该指标的变异较大，且会受到肺容量改变的影响，异常的FEF25-75值是否能够真实反映小气道受损应谨慎看待。
一口气氮冲洗法（SBWT）始于1960年，能够检测外周气道通气的不均一性（III相斜率）和气道闭合（闭合容积）。因此方法能够间接检测哮喘患者小气道的功能性病变。该方法的操作为先用力呼气至残气位，然后缓慢吸入纯氧至TLC，再次缓慢呼气至残气位，连续分析呼出气中氮气的浓度变化。
由于上气道解刨死腔的存在，氮气的浓度首先会直线上升；随后，由于传导支气管和中等大小支气管中气体的排空，氮气浓度趋于稳定，到达平台期（III期）；最后，当闭合容积达到25%的肺活量时，氮气浓度会再次出现直线上升。肺容量能够反映重力依赖的小气道的完全闭合。当残气量的总和等于闭合容积时，可得到闭合容积结果，可用于计算其在TLC中的比例的计算（闭合容积/TLC%）。
近期出现了一个评估小气道病变的无创方法，即多次呼吸氮冲洗法（MBWT）。与SBWT相比，采用MBWT的好处更多，并且该方法几乎不受重力和在低于功能残气量时气道闭合的影响，而这些因素却会对SBWTIII相的结果。
此外，MBWT能够识别引起通气不均一性的小气道病变部位。两种方法所检测的指标有所不同，Scond（传导性通气不均一性指标）和Sacin（肺泡通气不均一性指标）。MBWT可由于哮喘患者气道反应性的检测，其结果可提示小气道病变，但与呼出气NO检测的气道炎症无关。
最后，近期某研究发现，重症哮喘患者的气体潴留的功能性指标、外周气道通气不均一性以及外周气道闭合[包括氮冲洗法检测的III相斜率和闭合容积增加]，与肺泡NO之间存在一定联系，表明非外周气道炎症与功能性病变间存在相互作用。但这一技术尚未得以在临床中广泛应用。但是这一检测手段的出现使得我们能够更清晰地看到哮喘患者小气到的病变情况。
对小气道病变各种指标的解读和其他无创性检查手段的出现使得我们对小气道的病理生理改变有了更深入的了解。
在众多检查方法中，最新出现的无创性检查方法为强迫振荡法检查技术（FOT）和脉冲震荡检查法（IOS）在临床和科研中的应用日渐广泛。这些无创性检查对患者的配合度要求较低，在肺部病理生理学研究中担任重要角色。FOT检测呼吸系统对正弦波发生器产生的震动压力所产生的阻抗。该阻抗包含了两个指标：阻力(Rrs)和电抗（Xrs）。
Rrs与气道内径相关，Xrs则取决于呼吸系统的分布惯性和硬度。为了获取结果，FOT检测患者潮式呼吸时的气道压力波动叠加的总和。Goldman等证实，高于声纳频率的Rrs的振荡频率可反映大气道的机械特性，而低于声纳频率的振荡频率则可反映小气道病变。因此单纯将低频率和高频率的Rrs进行比较即可得到外周气道改变情况。
低频率的Xrs被认为是能够用于评估小气道功能评估，且敏感性高；Xrs会受到哮喘治疗的影响，若临床症状得到控制，该指标也会得到改善。
IOS的操作方法与FOT类似，IOS可以直接产生且传递规律的、5次/秒的压力方波，当电脉冲叠加在被检者静息呼吸上，并连续记录在外加振荡频率下自主呼吸时的气道压力和流速，同时会对脉冲振荡下的静息呼吸进行频谱分析，即可检测呼吸道的机械活动。
这种现象被称为频率依赖，即在更低的频率时出现Rrs升高（<10-15Hz），这一现象可见于各种阻塞性肺疾病，如哮喘，但也与小气道阻塞相关。毫无疑问，由于操作的简便性、基本不需要患者配合，FOT和IOS较肺功能检测更为优越。
此外，振荡方法的振幅不会随着气道的机械特性的变化而改变，使之成为监测支气管活性反应的理想手段。但该方法的缺点为无法对阻塞和限制型的气道病变进行鉴别。
CT也是评估哮喘患者外周气道病变的无创性检测方法之一。哮喘患者外周气道病变的主要CT改变为肺部低衰减区域的减少，这一表现在呼气相的CT影像中更为显著。这些区域可以反映气体潴留，这种气体潴留即可继发于一过性小气道阻塞或痉挛，或由不可逆的气道重塑引起。采用CT对气体潴留进行定量的方法有两种：视觉评分和密度分析。
但视觉评分最大的不足为这一方法较为主观，不同的影像学医生所得出的结果间存在差异。密度分析尽管也有缺点，但已经用于临床研究和药物研究。值得注意的是，平均肺密度和-850HU临界值的CT密度均可用于哮喘患者气体潴留的定量分析。
哮喘患者肺通气类型的CT影像在近10年间发展迅速，该影像技术日渐精湛。由于不能精确测量远端气道（主要是直径<2mm的小气道），使得CT在直接检测外周气道重塑方面尚有不足，对支气管树行计算机支持三维分析，是目前可用于评估小气道病变的最新技术。
尽管目前的证据表明，CT扫描能够常规检测小气到阻塞，这一技术依然存在一定的缺陷，包括缺乏技术性指标的诊断标准，尚无公认的最佳小气到评估指标，患者需要接受离子辐射。实际上，采用CT扫描评估小气道功能并非哮喘患者的常规诊疗步骤。
哮喘小气道病变的临床意义
不同严重程度的哮喘患者均存在小气道病变。有证据表明，小气道病变/损伤程度与哮喘严重程度相关。一项研究比较了中度和重度哮喘患者的小气道炎症（经支气管活检），发现重症哮喘患者小气道的中性粒细胞性炎症更为显著。与控制良好的轻-中度哮喘患者相比，在规律治疗后症状控制不佳的哮喘患者外周气道炎症的间接指标，如肺泡一氧化氮，显著增高。
与之类似的是，激素依赖型哮喘患者的肺泡NO较非激素依赖型哮喘患者增高；症状控制不佳的哮喘患者肺泡NO较控制良好的哮喘患者增高。反映小气道受损的肺功能指标也与哮喘的严重程度相关。与轻-中度哮喘患者相比，重症哮喘患者气体潴留增加，表现为残气量/TLC比值增加，但两者气流受限的程度类似。
另有研究证实，小气道病变的功能性指标的升高与哮喘严重程度和控制状态相关。In’t Veen等采用SBWT方法进行的研究表明，闭合容积增加为唯一能够鉴别难治性哮喘患者（如，在规律和最大量使用激素治疗后，仍频繁急性加重）和稳定期哮喘患者的肺功能指标。
Bourdin等发现dN2的清洗曲线上升与FEV1正常的哮喘患者的哮喘控制不良、高急性加重比例和每日需高剂量吸入激素治疗相关。近期，IOS检测到的小气道功能不全与哮喘控制不良和哮喘急性加重相关。
部分研究表明，小气道与重症难治性哮喘的特定表型相关，如夜间哮喘。Kraft等发现，与非夜间哮喘、哮喘控制良好的哮喘患者相比，夜间哮喘患者经支气管活检标本中，远端支气管中的炎症细胞显著增高。
总之，上述数据表明，与中度哮喘和症状控制良好的哮喘患者相比。重症哮喘患者的气道中存在会引起气道早闭和外周气体潴留的严重的病理性改变。
近期有研究者认为，明显的小气道病变既存在重症哮喘患者中，也是对治疗反应不佳的哮喘特定亚型/表型哮喘患者的特征，如不可逆性气流受限和老年哮喘患者。
结论
小气道，即直径≤2mm的外周膜性气道，为哮喘中的炎症和气道重塑的主要部位。小气道病变与哮喘患者气道气流阻力增高相关。尽管在小气道功能和结构的评估尚无公认的诊断流程，多种无创性技术可用于小气道病变/功能不全的定量检测。
通过这些检测手段，不同严重程度的哮喘患者均常被检出存在小气道病变。小气道病变/功能不全的程度更重是重症哮喘和/或疗效不佳哮喘的特征之一。
总而言之，临床医生和研究人员在评估哮喘患者的时候，应将小气道病变考虑在内，尤其是面对难治性哮喘患者时。识别主要表现为小气道病变的哮喘患者亚型意义重大，有助于患者得到更好的治疗。若小气道病变这一亚型得以证实，那么应对患者采用这些新的方法来评估和治疗小气道病变。
